170000. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (6r,7r)-7-[2-aril-2-(éterezett oximino)-acetamido]-3-karbamoiloximetil cef-3-ém-4-karbonsavak és származékok előállítására
170000 15 16 350 ml térfogatú egyesített oldatot kb. 1 liter dietiléterbe öntjük. A kivált szilárd terméket szűréssel elkülönítve és vákuumban megszárítva 17,2 g fenti terméket kapunk. A termék olvadáspontja 150-153 C°, hozam: 72%. Forgatás, (a)^ = = + 7,5 C° (c = 0,82, DMSO). Ultraibolya spektrum (EtOH): Xmax = 263 nm (e = 7600), Xinf = 267 nm (e = 7350). Az infravörös és a magmágneses magrezonanciaspektrum, továbbá az elemanalízis igazolták a vegyület azonosságát. A szűrletet bepárolva és a párlási maradékot etanollal digerálva 3,2 g (14,2%) változatlan kiindulási anyagot különíthetünk el. c) Difenilmetil-(6R,7R)-7-amino-3-karbamoiloximetilcef-3-em-4-karboxilát p-toluolszulfonsavas só A difenilmetil-(6R,7R)-7-amino-3-triklóracetilkarbamoiloximetil-cef-3-em-4-karboxilát p-toluolszulfonsavas sóját (17,2 g 22,7 mmól) 900 ml vízmentes metanol és 45 ml acetilklorid elegyében oldjuk és az oldatot 5 órán keresztül 20 C -on állni hagyjuk. Az oldószert bepárlással eltávolítva olajos konzisztenciájú termék marad vissza, ezt diklórmetánban oldjuk. Az oldatot vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal kirázzuk, vízzel mossuk, majd 4,3 g (22,7 mmól) p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk hozzá és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kb. 150 ml meleg izopropanolban oldjuk és kb. 600 ml diizopropiléterbe öntjük. A kivált szilárd terméket szűréssel elkülönítve és vákuumban megszárítva 8,9 g fenti terméket kapunk. A termék olvadáspontja 110-112 C , hozam: 64%. Forgatás, (a)^=_i4° ( c =l,0, CHC1 3 ). Ultraibolya spektrum (EtOH): -Xmax = 259 nm (e = 6120), Xi„f = 227 nm (e = 15800). Az infravörös és a mágneses magrezonanciaspektrum, továbbá az elemanalízis igazolták a vegyület azonosságát. 2. példa Difenümetil-(6R,7R)-7 -amino- 3-karbamoiloximetilcef-3-em-4-karboxilát p-toluolszulfonsavas só 156 g (0,75 mól) foszforpentaklorid 1,5 liter diklórmetánban készült szuszpenziójához keverés és jégfürdőn történő hűtés közben hozzáadunk 60,5 ml (0,75 mól) piridint. Az adagolást olyan sebességgel végezzük, hogy az elegy hőmérséklete kb. 20-25 C° között maradjon. Az adagolás után az elegyet keverés közben 8 C -ra hűtjük le és 10 perc alatt részletekben 354,5 g (0,5 mól) difenilmetil-(6R,7R)-7-(tien-2-ü)-acetamido-3-triklóracetilkarbamoiloximetilcef-3-em-4-karboxilátot adunk hozzá. Az elegyet 1,75 órán keresztül kb. 8 C°on keverjük, majd 225 ml (2,5 mól) bután-l,3-diol és 500 ml diklórmetán -20 C°-ra lehűtött oldatát adjuk az elegyhez olyan sebességgel, hogy az elegy hőmérséklete -15 20 C között maradjon. Az adagolás után a hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet 20 percen keresztül kb. —10 C°-on keverjük. Az" elegyhez ezután hozzáadunk 1 liter vizet és a 5 kétfázisú elegyet 30 percen keresztül keverjük. A vizes fázist 2 x 500 ml diklórmetánnal extraháljuk, a szerves fázist részletekben 1 liter 2 n sósavval mossuk. A szerves oldatokat egyesítjük és bepároljuk. A párlási maradékként kapott barna gumi-kpn-10 zisztenciájú anyagot 3,6 liter metanolban oldjuk, az oldathoz keverés közben 10 perc alatt 1,2 liter telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk. Az elegyet 1,5 órán keresztül kb. 20 C -on keverjük, a kis mennyiségű oldhatatlan barna szilárd 15 terméket szűréssel elkülönítjük. A sárga színű szűrletet vákuumban kb. 1 liter térfogatra bepároljuk, (a művelet közben a fürdő hőmérséklete legfeljebb 40 C ), majd 1,5 liter vizet adunk hozzá. A keletkezett szuszpenziót 1 órán keresztül hűtjük, a 20 kivált sárga szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel alaposan mossuk, alaposan leszívatjuk és 24 órán keresztül vákuumban 40 C on szárítjuk. A kapott ragacsos szilárd terméket keverés közben beadagoljuk 2 liter kloroformba, majd az elegyhez 25 hozzáadunk 81 g (0,425 mól) p-toluolszulfonsav-monohidrátot. Néhány percnyi keverés után a p-toluolszulfonát só kristályosodni kezd. Az elegyet további 30 percen keresztül keverjük, majd az elegy víztartalmát azeotróp desztillációval eltávolít-30 juk. Eközben kloroform folyamatos adagolásával biztosítjuk, hogy az elegy térfogata 2 liter legyen. A szuszpenziót éjszakán át hűtjük, a kivált terméket szűréssel elkülönítjük, 2 x 250 ml kloroformmal mossuk, ismét szűrjük, további kloroformmal 35 mossuk. Az elkülönített anyagot vákuumban 40 C -on megszárítva 237,8 g fehér kristályos fenti terméket kapunk, hozam: 74,1%. Ultraibolya spektrum (EtOH): Xmax = 262 nm 40 (e = 7250). A mágneses magrezonanciaspektrum (DMSO—d6 ) szerint a termékben 0,25 mól kloroform van jelen. 3. példa 45 (6R,7R)-7-amino-3-karbamoiloximetilcef- 3-em-4-karbonsav 300,0 g (0,44 mól) difenilmetil-(6R,7R)-7-amino-50 -3-karbamoil-oximetilcef-3-em-4-karboxilátot p-toluolszulfonsavas sót, amely szolvát formájában kb. 0,6 mól kloroformot tartalmaz, részletekben 30 perc alatt, keverés közben beadagolunk 300 ml trifluorecetsav és 300 ml anizol elegyébe. A reak-55 cióelegyet az adagolás közben 20 C -os vízfürdővel hűtjük. Az elegy hőmérséklete az adagolás első 20 percében 23-28 C -ig emelkedik, az adagolás vége felé azonban 26 C°-ra csökken. Az adagolás befejeztével az aranysárga oldatot további 1 órán ke-60 resztül keverjük, majd a 21 C -ra lehűlt elegyet keverés közben 1,5 liter etilacetát és 1,5 liter víz jégfürdővel hűtött elegyébe öntjük. Az elegy pH-ját ezután keverés közben 10 perc alatt 0,880 fajsúlyú ammóniumhidroxid-oldattal 3,8-ra állítjuk be, eköz-65 ben az elegy 38 C -ra melegszik fel. A szuszpenziót 8
