170000. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (6r,7r)-7-[2-aril-2-(éterezett oximino)-acetamido]-3-karbamoiloximetil cef-3-ém-4-karbonsavak és származékok előállítására
170000 13 - 14 felelő szulfiddá. Az acetoxiszulfóniumsót például a szulfoxid és acetilklorid reakciójával készíthetjük el. A fenti termékeket például nátriumditionittal vagy jodid-ionnal redukálhatjuk. A jodid-iont káliumjodid vízzel elegyedő oldószerben, így ecetsav- 5 ban, tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetilformamidban vagy dimetilacetamidban történő oldásával állíthatjuk elő. A redukciót -20 - +50 C közötti hőmérsékleten valósíthatjuk meg. 10 Ha reakciótermékként cef-2-em-4-karbonsavésztert kapunk, a termékből cef-3-em-származékot bázissal történő kezeléssel állíthatunk elő. A találmány szerinti eljárással előállított antibiotikumokat a többi antibiotikumokhoz hasonlóan, a 15 szakértők előtt ismeretes módon alakíthatjuk át gyógyászati készítményekké. A találmány szerinti eljárás vonatkozik az (I) általános képletű vegyületeket és atoxikus származékaikat például sóikat, biológiailag alkalmazható észtereiket, 1-oxidjaikat 20 vagy szolvátjaikat) tartalmazó ember- vagy állatgyógyászati készítmények előállítására is. Ezeket a készítményeket az alkalmas gyógyászati hordozó-és segédanyagok felhasználásával a gyógyszerkészítésben szokásos eljárásokkal állíthatjuk elő. 25 A találmány szerinti eljárással előállított antibiotikumokat adott esetben injektálható készítménnyé alakíthatjuk át. A konzerválószert is tartalmazó injektálható elegyeket egyszeri vagy többszöri felhasználásra szánt ampullákba tölthetjük. Az 30 injektálható elegy olajos vagy vizes hordozóanyában készített szuszpenzió, oldat vagy emulzió lehet, amely adott esetben a hatóanyagon kívül szuszpendáló, stabilizáló- és diszpergálószereket tartalmazhat. Az ampullák adott esetben a hatóanyag 35 porát tartalmazzák, amelyet injektálás előtt alkalmas hordozóanyaggal, így pirogénmentes vízzel történő elegyítéssel alakítanak át oldattá. Állatgyógyászati célokra a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokból gyorsan ható 40 vagy nyújtott hatású intramammális készítményt állíthatunk elő. A gyógyászati készítmények az adagolás módjától függően általában legalább 0,1% hatóanyagot tartalmaznak, így hatóanyagtartalmuk például 45 0,1-99%, előnyösen 10-60% lehet. Az egységadagokká átalakított készítmények célszerűen 50-1500 mg hatóanyagot tartalmaznak. A felnőtt ember napi dózisa — az adagolás módjától és gyakoriságától függően - 500-4000 mg hatóanyag. 50 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket adott esetben más kompatibilis hatóanyagokkal, így más antibiotikumokkal, például penicillin-származékokkal, más cefalosporin-szárrhazékokkal vagy tetraciklinféleségekkel együtt adagol- 55 hatjuk. A találmány szerinti eljárás során továbbá az (I) általános képletű vegyületek előállításának alábbi új közbenső termékeit készíthetjük el: 60 difenilmetil-(6R,7R)-7-amino-3-triklóracetilkarbarnoiloximetil-cef-3-em-4-karboxilát és p-toluolszulfonátja, difenilmetil-(6R,7R)-7-amiho-3-karbamoiloximetilcef-3-em-4-karboxilát-p-toluolszulfonátja, 65 terc-butil-(6R,7R)-7-[2-(fur-2-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3-hidroximetilcef-3-em-4-karboxilát (szín-izomer), • ( 6R,7 R)-7-a mino-3-klóracetilkarbamoiloximetilcef-3-em-4-karbonsav, (6R,VR)-7-amino-3-triklóracetilkarbamoiloximetilcef-3-em-4-karbonsav Az alábbiakban a találmány szerinti eljárást példák segítségével mutatjuk be. A példákban szereplő olvadáspontokat Kofler-blokkal határoztuk meg. Az 1-5. példa a találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott vegyületek előállítására vonatkozik. 1. példa a) Difenilmetil-(6R,7R)-7-(tien-2--ilacetamido)-3-triklóracetilkarbamoiloximetilcef-3-em-4-karboxilát 13,2 g (70 mmól) triklóracetil-izocianátot keverés közben 20 C -on hozzáadunk 600 ml vízmentes acetonban szuszpendált 26,0 g (50 mmól) difenilmet il-( 6R ,7R)-3-hidroximetil-7-(tien-2-ilacetamido)-cef-3-em-4-karboxiláthoz. Az adagolás után a szilárd anyag feloldódik, ezután az elegyet további 1 órán keresztül 20 C -on keverjük, majd 1 órán keresztül hűtjük, a kivált szilárd terméket szűrjük és éterrel mossuk. Ilyen módon 33,1 g fenti terméket kapunk, og: 183-184 C°, hozam: 93%. Forgatás, (a)P = * 24 (c = 0,95, DMSO). Ultraibolya spektrum (EtOH): Xinf = 235 nm (e = 14500), Xinf =- 256 nm (e = 8820). Az infravörös és a mágneses magrezonanciaspektrum, továbbá az elemanalízis igazolták a vegyület azonosságát. b) Difenilmetil-(6R,7R)-7-amino-3-triklóracetilkarbamoiloximetilcef-3-em-4--karboxilát p-toluolszulfonsavas só 31 ml (0,385 mól) vízmentes piridint 3 C -on hozzáadunk 20 g (96 mmól) foszforpentaklorid 300 ml száraz diklórmetánban készült oldatához. Az adagolás után a szuszpenziót 10 percen keresztül 3 C -on keverjük, majd az elegyhez hozzáadunk 22,5 g (32 mmól) difenilmetil-(6R,7R)-7<tien-2--ilacetamido)-3-triklóracetilkarbamoiloximetilcef-3--em-4-karboxilátot és a reakcióelegyet 1 órán keresztül kb. 2 C on keverjük. A kapott sötétszínű oldatot lassan 80 ml vízmentes metanol és 200 ml vízmentes diklórmetán hideg (0 C -os) oldatába öntjük, ügyelve arra, hogy az adagolás közben az elegy hőmérséklete 5 C alatt maradjon. Az oldatot az adagolás után hagyjuk 23 C -ra felmelegedni, 1 órán keresztül ezen a hőfokon keverjük, majd 200 ml vizet adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk és 2 n kénsavoldattal, vízzel, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat etilacetátban oldjuk és 6,0 g (31,5 mmól) p-toluolszulfonsav-monohidrát etilacetátban készített oldatát adjuk hozzá. A kb. 7
