170000. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (6r,7r)-7-[2-aril-2-(éterezett oximino)-acetamido]-3-karbamoiloximetil cef-3-ém-4-karbonsavak és származékok előállítására
11 170000 12 adottakat jelenti. A (VT) általános képletű' vegyületet ezután R2 -0-NH 2 általános képletű hidroxilamin-éterrel reagáltatjuk, majd a keletkezett termékből szükség esetén eltávolítjuk a karboxilcsoportot vagy az aminocsoportot védő csoporto- 5 kat. A hidroxilamin-éter képletében R2 jelentése megegyezik a fent megadottakkal. A reakcióterméket a megfelelő szín-izomer előállítására a védőcsoport vagy védőcsoportok eltávolítása előtt vagy után elkülöníthetjük. 10 Ha a találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként (V) általános képletű vegyületet alkalmazunk, akkor karbamoilezőszerként előnyösen (VIII) általános képletű izo danátokat használhatunk. A képletben R1 3 labilis szubsztituenst jelent. 15 Az (V) és (VIII) általános képletű vegyület közötti reakció eredményeképpen 3-as helyzetben az alábbi N-védett karbamoiloxietil-csoporttal szubsztituált származékot állíthatjuk elő: 20 -CH2 0-CO-NHR 13 A képletben R13 jelentése megegyezik a fent megadottakkal. Ezt a származékot az R13 szubsztituens lehasításával, például hidrolízisével alakít- 25 hatjuk át a keresett szubsztituálatlan 3-karbamoiloximet il-származékká. Könnyen lehasítható R1 3 csoportokra az alábbi példákat hozzuk fel: klórszulfonil- és brómszulfo- 30 nilcsoport, aralkilcsoportok, így benzil-, p-metoxibenzil- és difenilmetÜcsoport, terc-butilcsoport, halogénezett rövidszénláncú alkanoilcsoport, így diklóracetil- vagy triklóracetilcsoport, halogénezett rövidszénláncú alkoxikarbonUcsoport, így 2,2,2-tri- 35 klóretoxikarbonilcsoport. Az ismertetett R13 csoportok - az aralkilcsoportok, így a difenilmetücsoport kivételével - általában lehasíthatok savvagy bázis-katalizált hidrolízis segítségével. (A bázis-katalizált hidrolízist például nátriumhidrogén- 4C karbonáttal valósíthatjuk meg). A halogénezett csoportokat, így a klórszulfonil-, triklóracetil- és a 2,2,2-triklóretoxikarbonilcsoportot reduktív úton is eltávolíthatjuk, a klóracetilcsoport lehasítására a vegyületet célszerűen tioamidokkal, így tiokarba- 45 middal kezeljük. Az aralkilcsoportokat, például a difenilmetilcsoportot savas kezeléssel lehet eltávolítani. Savként erre a célra erős szerves savat, így trufluorecetsavat alkalmazhatunk. 50 A (VIII) általános képletű karbamoilezőszert előnyösen feleslegben, az (V) képletű vegyületre vonatkoztatva például 1,1 mól mennyiségben alkalmazzuk. A karbamoilezést adott esetben bázis, így szerves tercier bázis (tri-(rövidszénláncú alkil)-amin, 55 így trietilamin) jelenlétében valósíthatjuk meg, adott esetben azonban reagensként használhatjuk az (V) általános képletű sav alkálisóját, így nátriumsóját is. Egyes izocianátok azonban olyan reakcióképesek, hogy esetükben nincsen szükség só 60 képzésére. Különösen reakcióképesek azok a (VIII) általános képletű izocianátok, amelyekben R1 erősen elektronszívó csoportot, így klórszulfonil- vagy triklóracetilcsoportot jelent. Éppen ezért az (V) általános képletű szabad savat legelőnyösebben 65 olyan (VIII) általános képletű izocianát feleslegével reagáltathatjuk, amelyben R13 klórszulfonil- vagy triklóracetilcsoportot jelent. Ebben az esetben ugyanis az átalakítást igen egyszerű reakciókörülmények között valósíthatjuk meg: nincsen szükség a cefalosporin 4-es helyzetű karboxilcsoportjának átmeneti megvédésére, majd a védőcsoport eltávolítására. A reakció eredményeképpen kapott N-védett-3-karbamoiloximetil-cefalosporin-származék elektronszívó R13 védőcsoportja ugyanis könnyen eltávolítható. Az R13 csoport eltávolítását például vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban végzett hidrolízissel valósíthatjuk meg. Megjegyezzük, hogy az R13 szubsztituenst célszerű a további átalakítások során megtartani vagy a molekulába éppen ilyen csoportot bevinni. Ilyen módon a további átalakítások során a közbenső termék 3-karbamoiloximetilszármazékokban minimálisra lehet csökkenteni a karbamoiloximetil csoport nemkívánt mellékreakcióit. A találmány szerinti eljárásban karbamoilezésre igen előnyösen alkalmazható a ciánsav is. A ciánsavat előnyösen magában a reakcióelegyben állíthatjuk elő például alkálicianidból, így nátriumcianidból. A reakciót sav, így erős szerves sav, például trifluorecetsáv segíti elő. A ciánsav olyan (VIII) általános képletű vegyületnek is tekinthető, amelyben R hidrogénatomot jelent, segítségével az (V) általános képletű származékokból közvetlenül elő lehet állítani a 3-karbamoiloximetil-származékokat. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott V általános képletű kiindulási hidroximetil-származék előállítását például az 1 121 308. lajstromszámú nagy-britanniai és a 783 449. lajstromszámú belga szabadalmi leírás ismerteti. A (III), (V) vagy (VI) általános képletű vegyületek 4-karboxil-csoportját bármely olyan csoporttal megvédhetjük, amely a későbbi átalakítások során könnyen lehasítható és amely előnyösen 1-20 szénatomot tartalmaz. Ezek a védőcsoportok jól ismertek a kérdésben jártas szakértők előtt, sokat az említett 783 449.. lajstromszámú belga szabadalmi leírás is felsorol közülük. Előnyösen az alábbi karboxil-védőcsoportokat alkalmazzuk: aril-(rövid-szénláncú alkoxikarbonil)-csoportokat, így p-metoxibenziloxi-karbonil-, p-nitrobenziloxikarbonil- és difenilmetoxikarbonilcsoportot, (rövidszénláncú alkoxikarbonil)-csoportokat, így terc-butoxikarbonilcsoportot, rövidszénláncú halogénalkoxikarbonilcsoportokat, így 2,2,2-triklóretoxikarbonilcsoportot. A karboxil-védőcsoportot a továbbiakban az irodalomban közölt tetszés szerinti alkalmas eljárással eltávolíthatjuk. A leggyakrabban erre a célra savvagy bázis-katalizált hidrolízist alkalmazhatunk, de használhatunk például enzim-katalizált hidrolízist is. Ha az átalakítások során az (I) általános képletű vegyület szulfoxid-analógját állítjuk elő, akkor ezt a származékot adott esetben magában a reakcióelegyben előállított aciloxiszulfónium- vagy alkiloxiszulfónium-só redukciójával alakíthatjuk át a meg-6
