170000. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (6r,7r)-7-[2-aril-2-(éterezett oximino)-acetamido]-3-karbamoiloximetil cef-3-ém-4-karbonsavak és származékok előállítására
9 170000 10 a molekula 2-, 3- és 4-helyzetű atomjait összekötő szaggatott vonal azt jelenti, hogy ezeket az atomokat adott esetben kettőskötés köti össze, azaz a vegyület cef-2-em vagy cef-3-em származék lehet, egy (IV) általános képletű acüezőszerrel kondenzáljuk, amely képletben R1 és R 2 jelentése megegyezik a fent megadottakkal. A kondenzációt adott esetben a (IV) általános képletű sav prekurzorával is megvalósíthatjuk. A fenti reakcióban a (III) általános képletű vegyület származékaként például savaddíciós sókat, így ásványi savval képzett savaddíciós sókat, (sósavas-, brómhidrogén- savas-, kénsavas, salétromsavas vagy foszforsavas sót), szerves savakkal, így metánszulfonsawal vagy p-toluolszulfonsavval képzett sót alkalmazhatunk. Származékként használható a (III) általános képletű vegyületek N-szililszármazéka is. b) Eljárhatunk úgy is, hogy az (V) általános képletű vegyületet vagy e vegyület prekurzorát - amely képletben Acil R'-C-CO- általános képletű csoportot jelent, II N \ OR2 amely utóbbi képletben R1 és R 2, jelentése megegyezik a fent megadottakkal, B, R11 és a szaggatott vonal jelentése megegyezik a fent megadottakkal, karbamoilezőszerrel reagáltatjuk, majd a keletkezett 3-karbamoiloximetil-származékkal vagy 3-(N-védett)-karbamoiloximetil-származékkal kívánság vagy szükség szerint az alábbi átalakításokat hajtjuk végre: C) i) Az R -C-CO- csoport prekurzorát átala-II N \ OR2 kítjuk a megfelelő csoporttá, ii) a A2 izomert A 3 izomerré alakítjuk át, iii) eltávolítjuk a karboxi- vagy aminocsoportot védő csoportot, iv) a cefalosporin-szulfoxidot redukcióval a megfelelő szulfiddá alakítjuk át. d) Végül pedig - szükség esetén a szín- és anti-izomerek elválasztása után - a keresett (I) általános képletű vegyületet elkülönítjük és adott esetben atoxikus származékká alakítjuk át. Az (I) általános képletű vegyületek atoxikus származékait számos önmagában ismert eljárással előállíthatjuk. A cefalosporinsav bázisokkal képzett sóit például úgy állíthatjuk elő, hogy a szóbanforgó savat nátrium- vagy kálium-2-etilhexanoáttal reagáltatjuk. A fiziológiailag tolerálható észtereket hagyományos észterezőszerek felhasználásával állíthatjuk elő. Cefalosporin-szulfidokat alkalmas oxidálószerrel kezelve 1-oxidokat készíthetünk, erre a célra oxidálószerként például persavakat, így metaperjódsavat, perecetsavat, monoperftálsavat vagy 5 m-klór-perbenzoesavat, továbbá terc-butil-hipokloritot alkalmazhatunk. Az oxidációt előnyösen gyenge bázis, így piridin jelenlétében hajtjuk végre. Mint említettük, a találmány tárgyát képező eljárás szerint az (!) általános képletű vegyületeket 10 egyszerűen előállíthatjuk a (III) általános képletű vegyület és a (IV) általános képletű sav halogenidje, előnyösen savkloridja vagy savbromidja közötti reakcióval. Az acilezést célszerűen -50-+50C0, előnyösen -20 -+30 C° közötti 15 hőmérsékleten valósíthatjuk meg vizes vagy nem-vizes reakcióközegben. A savhalogeniddel végzett acilezésnél a reakcióelegyben célszerűen savmegkötő szer van jelen, ez a reakció során képződött hidrogénhalogeniddel reak-20 cióba lép. Savmegkötőszerként például az alábbi anyagokat alkalmazhatjuk: tercier aminokat, így trietilamint vagy dimetilanilint, szervetlen bázisokat, így kalciumkarbonátot vagy nátriumhidrogénkarbonátot, oxiránt, előnyösen rövidszénláncú 25 alkuén-1,2-oxidokat, így etilénoxidot vagy propilénoxidot. / Adott esetben a (IV) általános képletű vegyületet szabad sav formájában is alkalmazhatjuk acilezőszerként. Az acilezést ebben az esetben kar-30 bodiimid, így N,N'-dietil-, N,N'-dipropil- vagy N,N'-diizopropilkarbodiimid, N,N'-diciklohexilkarbodiimiá vagy N-etü-N'-7-dimetilamjno-propilkarbodiimid jelenlétében hajthatjuk végre. A reakció elősegítésére alkalmazhatjuk továbbá a következő 35 anyagokat is: karbonilvegyületeket, így karbonildiimidazolt, izoxazolinium-sókat, így N-etil-5-fenilizoxazolinium-3'-szulfonátot vagy N-terc-butil-5-metilizoxazolinium-perklorátot. A kondenzációs reakciót előnyösen vízmentes körülmények között való-40 sírjuk meg, oldószerként például metilénkloridot, dimetilformamidot vagy acetonitrüt használhatunk. Az acilezést kívánság szerint a (IV) általános képletű sav egyéb amidképzésére alkalmas szárma-45 zékaival is megvalósíthatjuk, így szimmetrikus vagy vegyes anhidridekkel. Vegyes anhidridként pivalinsawal vagy halogén-hangyasav észterrel, így rövidszénláncú halogén-hangyasav-alkilészterrel képzett anhidrideket alkalmazhatunk. A vegyes, ill. szim-50 metrikus anhidrideket adott esetben magában a reakcióelegyben is előállíthatjuk. Vegyes anhidnd reakcióelegyben történő képzésére például N-etoxikarbonil-2-etoxi-l ,2-dihidrokinolint alkalmazhatunk. A vegyes anhidrideket előállíthatjuk a foszfor 55 sávjai, így foszforsav vagy foszforossav, kénsav, alifás vagy aromás szulfonsavak, például p-toluolszulfonsav segítségével is. A találmány szerinti eljárás egy további foganatosítási módja szerint a (III) általános képletű 60 vegyületet a (VII) általános képletű sav acilező származékával reagáltatjuk és így a (VI) általános képletű vegyületet állítjuk elő. A (VII) általános képletben R1 jelentése megegyezik a fent megadottakkal, a (VII) általános képletű vegyületben B, 65 R1 , R 11 , R 12 és a szaggatott vonal a fent meg-5
