170000. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (6r,7r)-7-[2-aril-2-(éterezett oximino)-acetamido]-3-karbamoiloximetil cef-3-ém-4-karbonsavak és származékok előállítására
33 17000° 34 lombikos bepárlóban bepároljuk. A párlási maradékot 1 kg szilikagélen kromatografáljuk. A keresett terméknél kevésbé poláros szennyezéseket 1 liter diklórmetánnal, 1 liter 2 :98, aceton-diklórmetán-eleggyel, majd 4 liter 5 :95 aceton-diklórmetán-eleggyel eluáljuk. A keresett vegyületet 10:90 arányú aceton-dikiórmetán és 15 :85 aceton-dMórmetán eleggyel történő elúcióval különítjük el. Az oldószert bepárlással eltávolítva párlási maradékként 11 g gumiszerű anyagot kapunk. A párlási maradékot dietiléterrel digerálva 8,35 g szilárd anyagot kapunk (hozam: 41%). A szuszpenziót szűrjük és vizes etanolból átkristályosítjuk. Ilyen módon 7,6 g fenti terméket kapunk, op.: 143-146 C°. Forgatás: (á)l2 = +48° (c = 1,0, DMSO). Ultraibolya spektrum (EtOH): Xmax = 273nm(e=18 700), Xinf = 271nm(e=17 600), Xmax = 254 nm (e = 16 500). Az infravörös és mágneses magrezonanciaspektruma igazolták a vegyület azonosságát. 1,83 g (3 mmól) difenflmetil-(6R,7R)-7-amino-3--karbamoiloximetilcef-3-em-4-karboxilát-p-toluolszulfonsavas sót hozzáadunk 50 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat és 100 ml diklórmetán elegyéhez. Az elegyet a szilárd anyag feloldására összerázzuk, a szerves fázist elválasztjuk, kétszer mossuk vízzel, nátriumszulfáton megszárítjuk és vákuumbán kb. 15 ml térfogatra bepároljuk. Az oldatot hűtjük és 10 ml vízmentes diklórmetánban oldott 824 mg (4 mmól) D,L-diciklohexilkarbodümidet, továbbá 10 ml vízmentes diklórmetánban oldott 716 mg (4 mmól) szín-módosulatú 2-metoxiimino-2-fenilecetsavat adunk hozzá. A reakcióele-O gyet 70 percen keresztül 0 C -on keverjük, majd szűrjük, 2 n kénsavoldattal, vízzel, telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, vízzel, végül telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A párlási marádékként kapott 2,05 g sárga szilárd terméket 25 ml forró etüacetátban oldjuk, az oldatot lehűtjük és a kivált diciklohexilkarbamidot szűréssel eltávolítjuk. A szűrlethez diizopropilétert adva szilárd anyag válik ki, ezt szűréssel elkülönítjük, diizopropiléterben a szuszpenziót keverjük, szűrjük, a szilárd terméket éterrel mossuk. Ilyen módon 1,10 g fenti terméket kapunk. A termék olvadáspontja 178-182 C°, hozam: 61,5%. Forgatás: (a)D = +22,5° (c= 1, CHC13 ). Ultraibolya spektrum (EtOH): *max = 258,5 nm (e=18 500), Xinf = 295nm (e = 3 120). Az infravörös és a mágneses magrezonancia' spektrum igazolta a vegyület azonosságát. b) (6R,7R)-3-kafbamoiloximetil-7-(2-metoxiimino-2-fenilacetamido)-cef-3-em-4--karbonsav (szín-izomer) A vegyület fizikai állandóit az 1. táblázatban tüntetjük fel. 21. példa a) Difenilmetil-(6R,7R)-3-karbamoiloximetil-7-(2-fenoxiimino-2-fenilacetamido)-cef-3--em-4-karboxilát (szín-izomer) Megismételjük a 15.a) példában ismertetett eljárást, azzal a különbséggel, hogy szín-módosulatú 2-metoxiimino-2-fenilecetsav helyett kiindulási anyagként • szín-módosulatú 2-fenoxiimino-2-fenilecetsavat alkalmazunk. Az eljárásban nyerstermékként vörös színű ragadós habot kapunk. Ezt az anyagot vizes acetonból átkristályosítva 1,3 g vörös színű szilárd terméket különíthetünk el, amelyet keverés közben kétszer dietiléterrel mosva 675 mg fehér színű fenti terméket kapunk. b) (6R,7R)-3-Karbamoiloxirnetfl-7-[2-(fur-2- 25 -il)-2-fenoxiiminoacetamido]-cef-3-em-4--karbonsav-nátriumsó (szín-izomer) 7,4 g szín-izomer (11,4 mmól) difenilmetil-(6R,7R)-3-karbamoüoximetü-7-[2-(fur-2-il)-2-fenoxi- 30 iminoacetamido]-cef-3-em-4-karboxüát és 8 ml anizol jéggel hűtött elegyéhez 10 perc alatt hozzáadunk 30 ml trifluorecetsavat. Az elegyet 5 percen keresztül 0 C on tartjuk, majd a sötétszínű oldatot óvatosan telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-ol- 35 dat és etilacetát elegyébe öntjük. A vizes fázist elválasztjuk és aktívszénnel kezeljük. Az etilacetátos fázist vízzel mossuk, a vizes mosófolyadékot egyesítjük a nátriumhidrogénkarbonátos extraktummal és tömény sósavval megsavanyítjuk. A sa- 40 vas oldatot etilacetát és dietiléter elegyével extraháljuk, a szerves extraktumot ötször vízzel mossuk, rnagnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepárorjuk. A párlási maradékot dietiléterrel és diizopropiléterrel mosva 4,5 g szilárd cefalosporinsavat 45 kapunk. Hozam: 82%. A savat feloldjuk 150 ml etilacetátban, az oldathoz 10 mmól nátrium-2-etilhexanoátot tartalmazó 10 ml etilacetátot adunk és az elegyet jéghűtés közben 1,5 órán keresztül keverjük. A reakcióelegy- 50 bői 2,84 g fenti termék kristályosodik ki, amely szűréssel elkülöníthető. A szűrletből 1,1 g reagálatlan sav csapható ki 60-80 C forráspontú petroléter hozzáadásával. A vegyület fizikai állandóit az 1. táblázatban tüntetjük fel. 5S 20. példa a) Difenilmetil-(6R,7R)-3-karbamoiloximetil-7-(2-(-metoxiimino-2-fenilacetamido)-cef-3-em-4-karboxilát (szín-izomer) Az a) lépés szerint előállított terméket az l.b) példában megadott módszerrel kezelve 75%-os hozammal fenti vegyületet állíthatjuk elő. A nyersterméket 10 ml etilacetáttal digeráljuk, majd keverésközben 25 ml, ül. 10 ml dietiléterrel mossuk. 17
