170000. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (6r,7r)-7-[2-aril-2-(éterezett oximino)-acetamido]-3-karbamoiloximetil cef-3-ém-4-karbonsavak és származékok előállítására
31 17000° 32 extraktumokat egyesítjük és 100 ml vizes nátriumhidrogénkaibonát-oldattal, majd 100 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékként kapott nyersterméket preparatív vékonyrétegkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként etilacetátot alkalmazunk. Az S-oxid a lemezen az R-oxid előtt halad. A lasúbb komponenst etilacetáttal extrahálva 0,27 g fenti vegyületet különíthetünk el, hozam: 27%. Az infravörös és a mágneses magrezonanciaspektroszkópiai adatok igazolták a vegyület azonosságát. c) (1 R,6R,7R)-3-karbamoiloximetil-7--[2-(fur-2-il)-2-metoxiiminoacetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-l-oxid (szín-izomer) 0,42 g szín-módosulatú terc-butil-(lR,6R,7R)-3--karbamofloximetü-7-[2-(fur-2-ü)-2-metoxiiminoaceta mid o ] - c ef-3-em-4-karboxilát-1 -oxidot feloldunk 5 ml trifluorecetsavban és az elegyet 8 percen keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot vákuumban bepárolva maradékként vörös színű olajat kapunk. Az olajos terméket 5 ml 1:1 etilacetát-aceton elegyben oldjuk, majd az oldatot cseppenként, erős keverés közben 50 ml petroléterhez adjuk. A kivált szilárd terméket szűréssel elkülönítjük és exszikkátorban megszárítjuk. A kapott nyersterméket etilacetátban szuszpendáljuk, az oldatot dekantáljuk és cseppenként 50 ml petroléterhez adjuk. Ilyen módon színtelen szilárd anyag formájában 150 mg fenti termeltet kapunk, hozam: 40%. Ultraibolya spektrum (0,25 N NaHC03 -oldat): *max = 263,5 nm (e=15 000), Xmax =281nm(e = 13 700). Infravörös spektrum (nujol): csúcsok (cm-1 ): 1,799 (j3-laktám), 1725 és 1716 (COOH és OCONH2 ), 1684 és 1538 (CONH\ 1060 és 1050 (S -»• O). Mágneses magrezonanciaspektrum (DMSO—d6 ): csúcsok: 0,02 (dublett, J8Hz, CONH), 4,17 (dublett, J4 és 8Hz 7-H), 499 (dublett, J4Hz, 6-H), 6,09 (szingulett, N-OCH3 ). 17. példa (lS,6R,7R)-3-karbamoiloximetil-7-[2<fur-2 -il)-2-metoxiiminoacetamido]-cef-3-em-4--karbonsav-1-oxid (szín-izomer) 2,59 g szín-módosulatú nátrium-(6R,7R)-3-karbamoiloximetil-7-[2-(fur-2-il)-2-metoxiiminoacetamido]cef-3-em-4-karboxüát 25 ml vízben készült oldatához keverés közben hozzáadunk 1,93 g nátriummetaperjodátot. Az elegyet 30 percen keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd cseppenként adagolt 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk. A kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel, etanollal, majd éterrel mossuk, vákuumban megszárítjuk. Ilyen módon fehér por formájában 1,63 g fenti terméket kapunk. Forgatás: (á)l° = +113° (c = 0,86, DMSO). Ultraibolya spektrum (pH = 6-os puffer): Xmax = 265,5 nm (e = 17 200), >W - 279 nm(e= 1560). 5 Infravörös spektrum (nujol): csúcsok (cm-1 ): 1770 (0-laktám), 1740 és 1716 (COOH), 1688, 1654, 1589 és 1530 (CONH és CONH2 ), 1030 (S-+0). Mágneses magrezonanciaspektrum: (DMSO-d6 ) 10 csúcsok: 0,60 (dublett, J 8Hz, NH), 2,11,3,19, 3,31 (multiplett, furilcsoport protonjai), 4,08 (kvadruplett, J5 és 8Hz, C-7HJ, 4,87 5,45 (AB kvadruplett,J13 Hz, CH2OCONH 2 ), 4,96 (dublett, J 5Hz, C-6H) 6,08 (szingulett, OCH3) 6,10 és 15 6,42 (AB kvadruplett, J 18 Hz, C-2 CH2 ). 18. példa 20 (1R,6R,7R> és (lS,6R,7R)-3-karbamoiloximetil-7-[2-(fur-2-il)-2-metoxiiminoacetamido ]-cef-3-em-4-karbonsav-1-oxid (szín-izomerek) 25 2,59 g nátrium-(6R,7R)-3-karbamoiloximetil-7--[ 2 -(f ur -2 - il) -2 -metoxiiminoacetamido]-cef-3-em-4--karboxilát 25 ml vízben készült oldatába keverés közben beadagolunk 10 ml vízben oldott 1,93 g nátriumperjodátot. Az adagolás befejeztével az ele-30 gyet 30 percen keresztül szobahőmérsékleten keverjük majd 2 ml 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált lS-oxidot szűréssel elkülönítjük, 5 ml etanollal, majd 20 ml éterrel mossuk, végül exikkátorban megszárítjuk. A kapott fenti termék súlya 35 1,55 g, forgatása, (a)^0 = +110° (c= 1, DMSO). - Az anyalúgot nátriumkloriddal telítjük, szűrjük, a szűrletet 2 x 100 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A 40 párlási maradékként kapott sárga színű nyersterméket acetonnal mossuk, az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet szárazra pároljuk és a párlási maradékot ismét acetonnal mossuk. Ilyen módon 380 mg fenti 1 R-oxidot kapunk, for-45 gatás, (a)l° = -88° (c = 1, DMSO). 19. példa 50 a) Difenilmetil-(6R,7R)-3-karbamoiloximetil-7-[2-(fur-2-ü)-2-fenoxiiminoacetamido]-cef-3-em-4-karboxilát (szín-izomer) 7,75 g (0,382 mól) DL-diciklohexükarbodiimid 55 50 ml vízmentes diklórmetánban készített oldatát 10 perc leforgása alatt 0C°-on hozzáadjuk 13,7 g (0,312 mól) difenilmetil-(6R,7R)-7-amino-3-karbamoiloximetil-cef-3-em-4-karboxilát és 8,8 g (0,382 mól) szín-módosulatú 2-(fur-2-il)-2-fenoxi-60 -iminoecetsav 200 ml vízmentes diklórmetánban készült oldatához. Az adagolás után 45 perccel a kivált szilárd terméket (feltehetőleg N,N'-diciklohexilkarbamidot) szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal majd vízzel 65 mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és forgó-
