170000. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (6r,7r)-7-[2-aril-2-(éterezett oximino)-acetamido]-3-karbamoiloximetil cef-3-ém-4-karbonsavak és származékok előállítására
170000 29 30 A mágneses magrezonanciaspektrum megegyezik az autentikus mintáéval, az infravörös spektrum szerint a vegyület II. módosulatú só. Elemanalí s: C, 6 Hi s N 4 -Na0 8 S • 0,7 H 2 0 = 459,0 összegképletre vonatkoztatva: C =41,8%, H = 3,6%, N = 12,2%, Na = 5,0% S = 7,0%, Hj.0 =2,7%, C =41,0%, H = 3,45%. N = 12,3%, Na = 5,2%, S =. 6,6%, H2 0 =2,7%, C =41,2% H = 3,6% N = 12,4%, S = 6,85%. H2 0 = 2,7%. A vegyület tisztasága a nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat szerinti 99,4%. (ii) módszer: 16,98 g! (40 mmól) szín-módosulatú (6R,7R)-3--karbamoiloximetil-7-[2-(fur-2-il)-2-metoxiiminoacetacetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat keverés közben beadagolunk 333 ml aceton és 8,5 ml víz elegyébe. Az elegyet aktívszénnel kezeljük, szűrjük, a szűrlethez 7,43 g (44 mmól) nátrium-2-etilhexanoát 85 ml acetonban készült oldatát adjuk lassan, 1 óra leforgása alatt. A reakcióelegyet 15 percen keresztül keverjük, szűrjük, a szűrletet 2 x 65 ml acetonnal mossuk, vákuumban éjszakán át 20 C -on szárítjuk. Ilyen módon 17,95 g 0,5 mól vizet tartalmazó fenti terméket kapunk. Hozam: 98,5%. A vegyület mágneses magrezonanciaspektruma megegyezik az eló'bbiekben előállított mintáéval, az infravörös spektrum szerint a termék II. módosulatú vegyület. 14. példa Nátrium-(6R,7R)-3-karbamoiloximetil-7-[2--(fur-2-il)-2-metoxiiminoacetamido]-cef-3-em-4-karboxilát (szín-izomer) III. módosulatának előállítása. 4,0 g szín-módosulatú nátrium-(6R,7R)-3-karbamoiloximetil-7-[2-(fur-2-il)-2-metoxiiminoacetamido]-cef-3-em-4-karboxilátot feloldunk 20 ml vízben. Az oldathoz hozzáadunk 20 ml ipari metilalkoholt és 160 ml dioxánt, majd szűrjük és 4C-on állni hagyva kristályosítjuk. A nagyon fehér színű, tűs kristályokat szűréssel elkülönítjük, 100 ml dioxánnal mossuk, majd még oldószertől nedvesen szárítószekrénybe visszük és éjszakán át 20 C -on vákuumban szárítjuk. Ilyen módon 3,96 g fenti terméket kapunk, hozam: 78,5%. A vegyület infravörös és mágneses magrezonanciaspektruma megegyezett az előbbiekben előállított mintáéval. 15. példa Nátrium-(6R,7R)-3-karbamoiloximetil-7-[2-(fur-2-il)-2-metoxüminoacetamido]-cef-3-5 -em-4-karboxilát (szín-izomer) IV. módosulatának előállítása A 12. példa (iii) módszere és a 14. példa szerint előállított I. és III. módosulatú nátrium-3-karba-10 moiloximetil-7-[2-(fur-2-il)-2-metoxiiminoacetamido]-cef-3-em-4-karboxilátot 3 napon keresztül 75%-os relatív nedvességtartalmú atmoszférában tartunk. A kapott fenti termék infravörös és mágneses magrezonanciaspektruma megegyezik az autentikus 15 mintáéval. A vegyület víztartalma a Karl-Fischer módszerrel végzett elemzés szerint 4,0%, illetve 3,85% (1 mól víztartalom 3,9% anyagtartalomnak felel meg). 16. példa a) Terc-butil(6R,7R)-3karbamoiloximetil-7-[2--(fur-2-il)-metoxiiminoacetamido]-cef-25 3-em-4-karboxilát (szín-izomer) 4,4 g szín-módosulatú (6R,7R)-3-karbamoiloximetil-7-[2-(fur-2-il)-2-metoxiiminoacetamido]-cef-3--em-4-karbonsav vízmentes metilénkloridban készült 30 szuszpenziójához hozzáadunk 6,6 ml O-terc-butil-N,N'-diciklohexilizokarbamidot. A keletkezett hal• O ványsárga oldatot 24 órán keresztül 23 C -on állni hagyjuk, majd a változatlanul maradt kiindulási anyag reagáltatására 3,3 ml további fenti izokarba-35 midot adunk az oldathoz. Az elegyet 48 órai állás után szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot éter-etilacetát elegyben szuszpendáljuk, a szuszpenziót szűrjük és így az elegyből a diciklohexilkarbamidot eltávolítjuk. A szűr'40 letet telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal majd vízzel, mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A kapott hab-konzisztenciájú párlási maradékot szilikagélen kromatografalva (eluálószer: 2 :1 arányú toluol-etilacetát elegy) halványsárga hab-konzisz-45 tenciájú termék formájában 3,9 g fenti terméket kapunk. Ultraibolya spektrum (EtOH): *max = 275,5 nm (e=18 400). 50 Az infravörös és a mágneses magrezonanciaspektrum igazolta a vegyület azonosságát. b) Terc-butil-(lR,6R,7R)-3-karbamoiloximetil-7--[2-(fur-2-il)-2-metoxiiminoacetamido]-cef-55 -3-em-4-karboxilát-l-oxid (szín-izomer) 0,98 g terc-butil-(6R,7R)-3-karbamoiloximetil-7--[2-(fur-2-il)-2-metoxiiminoacetamido]-cef-3-em-4--karboxilát 25 ml piridinben és 1 ml vízben készí-60 tett oldatához erős keverés közben —45 C -on hozzáadunk 0,3 ml terc-butil-hipokloritot. Az elegyet 2 percen keresztül keverjük, 1 ml 2 n kénsavoldatot adunk hozzá és gyorsan 100 ml 20 súly/térfogat%-os vizes ortofoszforsav-oldatba öntjük. Az ol-65 datot 2 x 100 ml etilacetáttal extraháljuk, a szerves 15
