170000. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (6r,7r)-7-[2-aril-2-(éterezett oximino)-acetamido]-3-karbamoiloximetil cef-3-ém-4-karbonsavak és származékok előállítására
27 17000° 28 cianáttal kezeljük. A reakcióelegyet az (i) módszernél ismertetettek szerint feldolgozva 3,36 g fenti terméket kapunk, hozam: 83,00%. Forgatás: (<4°=+ 63. Ultraibolya spektrum: 5 Xmax = 273,5 nm (e= 17 800). A vegyület infravörös és mágneses magrezonanciaspektruma megegyezett az (i) módszer szerint előállított termékével. 10 (iii) módszer 19,05 g (50 mmól) szín-módosulatú (6R,7R)-7--[2-(fur-2-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3-hidroxime- 15 tilcef-3-em-4-karbonsav 250 ml vízmentes acetonitrilben készült szuszpenziójához 0-5 C közötti hőmérsékleten hozzáadunk 80 ml acetonitrilben oldott 6,33 ml (75 mmól) klórszulfonil-izocianátot. 20 Az adagolás után a reakcióelegyet 10 percen keresztül 0—5 C közötti hőfokon keverjük, majd 50 ml vizet adunk hozzá. A vizes elegyet 20 percen keresztül kb. 20 C -on keverjük, majd a kivált fehér kristályokat elkülönítjük. A szűrletet 25 bepárolva és szűrve 18,17 g terméket kapunk, hozam: 85,7%. Forgatás: (a)l° = + 62,5°. Ultraibolya spektrum: *max = 273,5 nm (e= 17 820). 30 A vegyület infravörös és ultraibolya spektruma hasonló volt a (I) módszer szerint előállított termékéhez. Az anyalúg bepárlásával további 1,88 g (8,6%) fenti anyagot különíthetünk el, a termék 35 fizikai álladói hasonlóak voltak a fent megadott értékekhez. 12. példa 40 Nátriurn-(6R,7R)-3-karbamoiloximetil-7-[2--(fur-2-il)-2-metoxiiminoacetamido]-cef-3--em-4-karboxilát (szín-izomer I, módosulatának előállítására 45 (i) módszer: 100 g (6R,7R)-3-karbamoiloximetil-7-[2-(fur-2--il)-2-metoxiiminoacetamido]-cef-3-em-4-karbonsav 50 (szín-módosulatú termék) 400 ml N,N'-dimetilacetamidban és 1000 ml acetonban készített elegyéhez hozzáadunk 200 ml acetonban oldott 40 g nátrium-2-etilhexanoátot. Az elegyhez oltókristályt adunk és szobahőmérsékleten 1,25 órán keresztül kever- 55 jük. A kivált terméket szűréssel elkülönítjük, 500 ml acetonnal mossuk, 3 x 300 ml acetonban, majd éterben szuszpendáljuk, végül leszívatjuk. Ilyen módon 101,4 g fenti terméket kapunk, hozam: 92,5%. A vegyület az atmoszférával történő 60 egyensúlybahozás után 0,65 mólekvivalensnyi vizet tartalmaz. Forgatás: (á)$ = +61° (c = 0,5, 4,5 pH-jú foszfátpuffer). Ultraibolya spektrum: Xmax = 273 nm (EJ*A = 412(H2 0). 65 Az infravörös és a mágneses magrezonanciaspektrum igazolta a vegyület azonosságát, az infravörös spektrum szerint a termék I. módosulatú só. (ii) módszer: Megismételjük az (i) módszernél megadott eljárást, azzal a különbséggel, hogy a cefalosporinsavat N,N'-dimetilacetamid-aceton elegy helyett N,N'dimetilformamid-ipari metilalkohol elegyében oldjuk. Ilyen módon 80%-os hozammal hasonló fizikai állandójú fenti terméket állíthatunk elő. A vegyület az infravörös spektrum szerint I. módosulatú só. (iii) módszer: 4,24 g (10 mmól) szín-módosulatú (6R,7R)-3-karbamoiloximetil-7-[-2-(fur-2-il)-2-metoxiiminoacetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat felodunk 20 ml olyan N,N'-dimetilacetamidban, amelyet előzetesen 24 órán keresztül „Linde 4A" márkájú molekulaszűrővel szárítottunk. Az oldathoz hozzáadunk 80 ml etilacetátban oldott 2,0 g (12 mmól) dioxánnal átkristályosított és foszforpentoxidon szárított nátrium-2-etilhexanoátot. Az oldószerként használt etilacetátot előzetesen 24 órán keresztül szintén „Linde 4A" molekulaszűrőn szárítjuk. Az oldatot az elegyítés után zárt edényben kb. 15 percen keresztül keverjük, majd a kristályosodás megkezdése után 1 órán keresztül 4C -on hűtjük. A kivált terméket szűrjük, kb. 100 ml száraz etilacetáttal mossuk, majd még oldószert tartalmazó állapotban vákuum-szárítószekrénybe visszük és éjszakán át 20C on vákuumban "Szárítjuk. Ilyen módon 3,89 g fenti terméket kapunk. Hozam: 87%. Az infravörös és a mágneses magrezonanciaspektrum szerint a vegyület megegyezik az autentikus mintával. 13. példa Nátrium-(6R,7R)-3-karbamoüoximetil-7-[2--(fur-2-il)-2-metoxiiminoacetamidoj-cef-3-em-4-karboxilát (szín-izomer) II. módosulatának előállítása (i) módszer: 4,00 g (9,42 mmól) szín-módosulatú (6R,7R)-3--karbamoiloximetil-7-[2-(fur-2-il)-2-metoxiiminoacetamido]-cef-3-em-4-karbonsav 132 ml aceton és 1,33 ml víz elegyében készült oldatához hozzáadunk 0,2 g aktív szenet, majd a szuszpenziót 30 percen keresztül keverjük. Ezután az elegyet Kieselguhron szűrjük, az adszorbenst 10 ml acetonnal mossuk. A szűrlethez keverés közben 1 óra alatt 1,66 g (10 mmól) nátrium-2etilhexanoát 20 ml acetonban készült, szűrt oldatát adjuk, a kivált szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, 2 x 25 ml acetonnal mossuk és vákuumban megszárítjuk. Ilyen módon 4,06 g fenti terméket kapunk, hozam: 93,0%. Forgatás: (á)l° = +60° (c = 0,91, H2 0). Ultraibolya spektrum (H2 0): ^max = 274nm (e = 17 400). 1*
