170000. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (6r,7r)-7-[2-aril-2-(éterezett oximino)-acetamido]-3-karbamoiloximetil cef-3-ém-4-karbonsavak és származékok előállítására
3 170000 4 gyorsan — dezaktiválódnak. A lebomlást például a szervezetben jelenlevő enzimek, így az észterázok idézik elő. Kutatásaink során meglepő módon azt találtuk, hogy a 7/3-acilamidocsoportot és a 3-as helyzet szubsztituenseit megfelelően megválasztva olyan szélesspektrumú antibiotikumok állíthatók elő, amelyek (3-laktamáz enzimmel szemben ellenállóak és in vivo körülmények között stabilisak. A vegyületekben a 7/3-acilamidocsoport lényegileg szinkonfigurációjú 2-aril-2-(éterezett oximino)-acetamido-csoport, a termékek a 3-as helyzetben pedig karbamoiloximetilcsoporttal vannak szubsztituálva. A találmány tágya közelebbről eljárás az (I) általános képletű antibiotikumok és atoxikus származékaik előállítására. A képletben R1 furil-, tienil- vagy fenücsoportot jelent, R2 1-4 szénatomos alkilcsoportot, 3—7 szénatomos cikloalkilcsoportot vagy fenücsoportot jelent. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek szín-módosulattal rendelkeznek vagy legalább 90%-ban szín-izomert tartalmazó izomer-keverékek. Előnyösen anti-izomert lényegileg nem tartalmazó tiszta szín-módosulatú terméket állítunk elő. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületekben az OR2 általános képletű csoport a karboxamidocsoporthoí viszonyítva szín-módosulatú (cisz-módosulatú), azaz a 7j3-acilamidocsoport szerkezete a következő képlettel írható le: R1 -C-CONHII N \ OR2 A vegyületek szín-konfigurációját Ahmad és Spenser közleménye [Can. J. Chem. 39 1340 (1961)] alapján asszignáltuk. Az (I) általános képletű vegyületek „atoxikus" származékai alatt olyan termékeket értünk, amelyeket a hatás kifejtéséhez szükséges dózisban adagolva a szervezet eltűr. Atoxikus származékokra például az (I) általános képletű vegyületek sóit, észtereit, 1-oxidjait és szolvátjait (különösen hidrátjait) említjük meg. Az (I) általános képletű vegyületekből például a következő sókat állíthatjuk elő: szervetlen bázisokkal képzett sókat, így alkálifémsókat (például nátrium- és káliumsót), alkáliföldfémsókat (például kalciumsót), szerves bázisokkal képzett sókat, így a prokainnal, fenetilbenzilaminnal, dibenziletiléndiaminnal, etanolaminnal, dietanolaminnal, trietanolaminnal és N-metil-glükózaminnal képzett sókat. Adott esetben elkészíthetjük az (I) általános képletű vegyületek ioncserélő műgyantákkal képezett sóit, így aminocsoportokat vagy kvaterner aminocsoportokat tartalmazó polistirol-alapú gyanták vagy polistirol-divinilbenzol-kopolimer alapú gyanták sóit. Az (I) általános képletű vegyületekben az R1 csoport (furilcsoport jelentés esetén) mind fur-2-il-, mind pedig fur-3-ilcsoportot jelenthet. Az R1 =tienücsoport mind tien-2-il-, mind tien-3-ilcsoport 5 lehet. Az R1 helyettesítető előnyösen fur-2-il-csoportot jelent. Mint említettük, az R2 helyettesítő 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelenthet, így metil-, etilvagy terc-butil-csoportot, továbbá 3—7 szénatomos 10 cikloalkilcsoportot így ciklopentilcsoportot vagy fenücsoportot. A találmány szerinti eljárással előállítható ( általános képletű vegyületek erős antibiotikus h. tást fejtenek ki számos Gramm-pozitív és Gramm 15 -negatív mikroorganizmus ellen. A széles spektrumot növeli, hogy a szóbanforgó vegyületek ellenáUóak a különböző Gramm-negatív mikroorganizmusok által termelt (3-laktamáz enzimek ellen is. A vegyületek in vivo körülmények között stabüisak, 20 így az észteráz-enzimek nem támadják meg őket. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületeket - ismertetett előnyös tulajdonságaik következtében - emberek és 25 állatok patogén kórokozók által okozott megbetegedéseinek kezelésére alkalmazhatjuk. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek közül igen előnyös hatással rendelkezik a (II) képletű (6R,7R)-3-karbo-30 niloximetü-7-[2-(fur-2-ü)-2-metoxiimino-acetamido]-i -cef-3-em-4-karbonsav szín-izo merje. A vegyületet célszerűen alkálisója, előnyösen nátriumsója formájában alkalmazzuk. Ez a vegyület az in vivo körülmények között végzett vizsgálatok szerint számos 35 Gramm-pozitív és Gramm-negatív mikroorganizmus ellen hatásos, így erős hatást fejt ki a következő kórokozók ellen: Staphylococcusok, így Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Aerococcus viridans, Diplococcus pneumoniae, Haemophüus 40 influenzae, Neisseria és Clostridia-nembeli kórokozók Escherichia coli, Klebsiella-, Proteus- és Enterobacter-nembeli kórokozók. Az átoltással végzett in vitro kísérletek során a vegyületek még 10 /ml mikroorganizmus-koncentrációnál is hatásosak vol-45 tak a Haemophüus influenzae, a Neisseria gonorrhoeae és a Neisseria meningitidis ellen. A szóbanforgó származék igen stabüis a különböző Gramm-negatív mikroorganizmusok által ter-50 melt /3-laktamáz enzim ellen. Ezt igazolja, hogy a termék az in vitro körülmények között végzett kísérletek szerint hatásos az Escherichia, Enterobacter és a Klebsiella nem különböző /3-laktamáz-termelő törzsei ellen. A vegyület a vizeletben 55 nagyrészt változatlan formában jelenik meg, ez igazolja, hogy az emlősök által termelt (3-laktamáz enzim nem támadja meg. Mivel a vegyület szérumkötődése kicsi, parenterális adagolásával emberekben és állatokban magas vérszint biztosítható. 60 A vegyület bázisokkal képzett sói, így alkálifémsói, például nátriumsója vízben kitűnőeri oldódik. Gyógyászati célokra célszerűen ezt a sót alkalmazzuk, mivel injektálás után a szervezetben igen 65 gyorsan eloszlik. 2
