170000. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (6r,7r)-7-[2-aril-2-(éterezett oximino)-acetamido]-3-karbamoiloximetil cef-3-ém-4-karbonsavak és származékok előállítására

170000 Azt találtuk, hogy a szín-módosulatú (6R.7R)- 3-karb a mo ilo ximetil-7-[2-(fur-2-il)-2-metoxiiminoa cetamido]-cef-em-4-karbonsav-nátriumsó számos kristálymódosulatban és többféle szolvát formájában fordul elő. A találmány szerinti eljárás vonatkozik mindezen módosulatok előállítására. A szóbanforgó vegyület nátriumsóját legelőnyösebben úgy állíthatjuk elő, hogy a (II) képletű vegyület poláris szerves oldószerben (például dimetilacetamidban), poláris szerves oldószerek keverékében (például dimetilacetamid-aceton keverékben f'Iyagy dimetilformamid-ipari metilalkohol elegyben) -Bvagy poláris szerves oldószerek és víz elegyében -•(például vizes acetonban) készített oldatát alkalmas szerves oldószerben oldott nátrium-2-etil-hexanoáttal kezeljük. A reakciót célszerűen szobahőmérsékleten valósítjuk meg. A kivált sót -kívánság szerinti az oldat például 4C°-ra történő lehűtése után - elkülönítjük. A nátrium-2-etilhexanoátot például a következő szerves oldószerekben oldhatjuk fel: alkanolban, így etanolban, ketonban, így acetonban, klórozott szénhidrogénben, így metilénkloridban észterbén, így etilacetátban, éterben, így dioxánban. Ha a fenti eljárást lényegileg vízmentes oldószerben valósítjuk meg, akkor a szín-módosulatú (6R,7R)-3-karbamoiloximetil-7-[2-(fur-2-il)-2-métoxiiminoacetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó I. módosulata válik ki az oldatból. Ez a módosulat kb. 1,5% vizet tartalmaz. Ha a reakcióelegy több, mint 2% vizet tartalmaz, akkor az elegyből a II. módosulatú só válik ki, ez általában kb. 2% vizet tartalmaz. Ha az oldószerelegy több mint kb. 50% dioxánt tartalmaz, akkor általában a III. módosu• latú só képződik. Ez a módosulat kb. 1 mól dioxánt tartalmaz szolvát formájában. A II. módosulatot víztartalmú oldószerelegyből is elő lehet állítani magasabb hőmérsékleten (pl. 60-80 C -on). A liofilizált amorf (6R,7R)-3-karbamoiloximetil-7-[2--(fur-2-il)-2-metoxiiminoacetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsőt (szín-módosulat) alkalmas vízmentes víztartalmú vagy dioxán-tartalmú oldószerelegyből kikristályosítva a fentiekhez hasonló I., II., vagy III. módosulatú kristályos termékekhez juthatunk. __ Az I. módosulatú só vízgőz jelenlétében például 75% relatív nedvességtartalmú atmoszféra hatására (további vizet vesz fel és IV. kristálymódosulattá alakul át. Ez a termék kb. 4% vizet (kb. 1 mól vizet) tartalmaz (tehát feltehetőleg hidrát). Az átalakulás reverzibilis, így a IV. módosulatú só szárítás hatására I. módosulatú termékké alakul át. A szárítás például vákuumban, szárítószer, így foszforpentoxid felett történhet. A II. módosulatú só vízgőz hatására nem vesz fel több vizet, melegítéssel azonban I. módosulatú sóvá alakítható át. Az átalakítás céljából a II. módosulatú termék metanolban készített szuszpenzióját kb. 5 percen keresztül a forráshőmérséklethez közeleső hőfokon tartjuk. A III. módosulatú sót, mint említettük, a (II) képletű vegyület és nátrium-2-etilhexanoát dioxán-tartalmú oldószerelegyben végzett reakciójával állíthatjuk elő. A termék általában gél formájában csapódik ki. A gélt vákuumban megszárítva laza 65 10 15 20 25 30 35 40 szerkezetű, egyáltalán nem vagy csak kevéssé kristályos terméket kapunk. A III. módosulatú kristályos sót úgy állíthatjuk elő, hogy a nátriumsó vizes oldatát dioxán nagy (például 8 térfogatnyi) feleslegével kezeljük. A dioxán mellett adott esetben kisebb mennyiségű etanol is lehet jelen. A kivált fehér tűs kristályokat szűréssel különíthetjük el, a szűrés előtt az oldatot célszerű — például 4 C -ra - lehűteni. A kiszűrt terméket dioxánnal mossuk és megszárítjuk. A szárítást például vákuumban, 20 C -on végezhetjük. A III. módosulatú só higroszkópos tulajdonságú anyag, amely vízgőz (például 75% relatív nedvességtartalmú atmoszféra) hatására teljesen elveszti dioxántartalmát és IV. módosulatú termékké alakul át. A IV. módosulatú terméket például foszforpentoxidon szárítva I. módosulatú sót állíthatunk elő. Ha a fenti műveletsorozat kristályos szerkezetű III. módosulatú termékkel végezzük el, akkor a termék kristályszerkezete az átalakítások során változatlan marad. A III. módosulatú sót majdnem forrásban levő metanolban történő melegítéssel is átalakíthatjuk I. módosulatú anyaggá. Ha ezt a műveletet kristályos III. módosulatú sóval végezzük, akkor a kristályos szerkezet az átalakítás során szintén megmarad. A szín-módosulatú (6R,7R)-3-karbamoiloximetil-7-[2-(fur-2-il)-2-metoxiiminoacetamido]-cef-em-4--karbonsav-nátriumsó fent ismertetett négy módosulata a következő röntgenkrisztallográfiai és infravörös spektroszkópiai adatokkal rendelkezik. A röntgenkrisztallográfiai felvételeket a vegyületek porával készítettük 114,6 mm átmérőjű Debye-Scherrer kamera segítségével. Sugárforrás: réz Kj = 1,5418 A. A különböző módosulatok jellemzésére a d-térközöket és az intenzitás értékeket adtuk meg. Az intenzitásértékeket kalibrált standarddal történt vizuális összehasonlítás alapján állapítottuk meg. 45 50 55 60 I. módosulat d I d I 8,33 80 3,05 4 7,44 4 2,93 14 (széles) 6,85 45 2,72 8 kevéssé válik 6,38 5 2,69 10 szét 5,86 4 2,57 9 5,36 4 2,47 6 4,82 100 2,40 10 4,56 35 2,35 10 4,36 6 2,26 4 4,19 40 2,20 3 3,95 26 2,11 8 (széles) 3,82 24 2,04 3 3,62 28 1,94 4 3,47 28 1,89 5 3,32 10 1,82 6 (széles) 3,19 10 1,77 2 3