169970. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-(4-fenoxi-fenil)-1,3,5-triazin származékok, ilyeneket tartalmazó gyógyszerek előállítására
169970 Azt találtuk továbbá, hogy az (I) általános képletű 1 -(4-fenoxi-fenil)-l ,3,5-triazin-származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy a) II általános képletű vegyületeket, ahol Rí, R2, R3, R4, R5, Rß, R7, Rg, R9, Rio és Y 5 jelentése a fenti, egy III általános képletű szubsztituált karbonilizocianáttal, amelyben Rt 2 halogénatomot, alkoxicsoportot vagy ariloxicsoportot jelent, reagáltatunk, és a keletkezett IV általános képletű szubsztituált 1,3,5-triazin-származékot 10 — ahol Rí, R2, R3, R4, R5, Rg, R7, R 8 , R 9 , Rí 0 és Y jelentése a fenti - adott esetben izoláljuk és kívánt esetben egy V általános képletű alkilezőszerrel reagáltatjuk, ahol A alkilcsoportot és n 1 számot jelent és Z halogénatomot jelent, és a I5 kapott I általános képletű vegyületet kívánt esetben fiziológiailag elviselhető sókká alakítjuk, vagy b) az olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben az R3, R4, R s , R 6 és R 7 csoportok legalább egyike halogénalkiltiocsoportot jelent, vala- 20 milyen oxidálószerrel reagáltatjuk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben fiziológiailag elviselhető sóvá alakítjuk. Meglepő módon a találmány szerinti 1— (4-fenoxi-fenil)-l,3,5-triazinok sokkal jobb hatással ren- 25 delkeznek az Eimeria tenella okozta szárnyas kokcidiózis ellen, mint a technika állásából ismert kereskedelmi anyagok, mint a 3,5-dinitrotoluil-amid, az l-[(4-amino-2-propil-5-pirimidil)-metil]-2--pikolinium-klorid-hidroklorid, a 3,5-diklór-2,6-di- 30 metilpiridon-4 valamint a 4,4'-di-(nitro-fenil)-karbamidból és 4,6-dimetil-2-hidroxi-pirimidinből álló komplex. Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületek 35 még azáltal tűnnek ki, hogy mind szárnyas-, mind emlős-kokcidiózis ellen hatnak. Ez a hatásszélesség nem ismeretes a kereskedelemben található kokcidiózis-ellenes szereknél. Ha az a) eljárásváltozatnál kiindulási anyagok- 40 ként N-[ 3,5-diklór-4-(4'-trifluormetiltio-fenoxi)-fenil]-N'-metil-karbamidot és klórkarbonil-izocianátot, valamint alkilezőszerként metiljodidot alkalmazunk, akkor a reakció lefutását a A-folyamatábrával szemléltetjük. 45 Ha a b) eljárásváltozatnál 1-[4-(4'-trifluormetiltio-fenoxi)-fenil]-3-etil-l,3,5-triazin-2,4,6(lH,3H, 5H)-triont és hidrogénperoxidot alkalmazunk kiindulási anyagokként, akkor a reakció lefolyását a B-folyamatábra szemlélteti. ~ 50 A III általános képletben R12 előnyösen klóratomot, metoxi- vagy fenoxi-csoportot jelent, Z előnyösen halogénatomot, különösen klór-, brómvagy jódatomot jelent és A jelentése előnyösen egy 1-4 szénatomos alkil-csoport. 55 A kiindulási anyagokként alkalmazott szubsztituált karbamidok, illetve tiokarbamidok messzemenően ismeretlenek, előállíthatjuk azonban őket ismert módszerekkel ha a) akár szubsztituált 4-aminodifenil-étereket a 60 megfelelő szubsztituált izocianátokkal vagy izotiocianátokkal inert szerves oldószerekben, szükséges esetben tercier bázisok, mint trietilamin, piridin és mások, jelenlétében 0 és 100 C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, akár a sorrendet megfordítva 65 j3) szubsztituált aminokat a megfelelően szubsztituált 4-izocianáto- vagy 4-izocianáto-difenil-éterekkel azonos körülmények között reagáltatunk, vagy 7) ha szubsztituált p-aminofenolkarbamidokat aktivált halogénaromás vegyületekkel aprotikus oldószerekben, mint dimetilszulfoxidban, dimetilformamidban, hexametilfoszforsav-triamidban, bázisok, mint nátrium-hidrid, kálium-hidroxid, kalcium-karbonát és mások, jelenlétében 20 és 150 C° közötti hőmérsékleten kondenzáltatunk. A reakciótermékek az oldószermennyiség megfelelő megválasztása esetén rendszerint az oldat lehűlésével kikristályosodnak. A karbamidoknak aminokból és izocianátokból való kölcsönös előállítására vonatkozó irodalom: Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl) IV. kiadás, VIII. kötet, 157-158. oldal. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált II általános képletű veeyületekre példaképpen az előállítási példákban leírtak mellett a következőket nevezzük meg: N-[3,5-diklór-4-(4'-trifluormetiltio-fenoxi)-fenil]-karbamid, N-[3,5-diklór-4-(3'-bróm-4'-trifluormetoxi-fenoxi)-fenil]-N'-propil-karbamid, N-f 3,5-dimetil-4-(3'-trifluormetiltio-fenoxi)-fenil]-N'-metil-karbamid, N-[3-klór-4-(4'-trifluormetiltio-fenoxi)-fenil]-N'-metil-karbamid, N-[ 3-trifluormetiltio-4-(4'-ciano-fenoxi)-fenil]-N'-allilkarbamid, N-[4-(2 -nitro-4'-trifluormetiltio-fenoxi)--fenU]-N'-metil-karbamid, N-[4-(2 -trifluormetiltio-4'-metoxi-fenoxi)--fenil] -N'-dimetilamino-karbamid, N-f3-trifluormetiltio-4-(4'-metiltio-fenoxi)-fenil]-N'-ftálimido-karbamid, N-[2-metil-4-(3'-metil-4'-trifluormetiltio-fenoxi)-fenil]-N'-metoxi-karbamid, N-[ 3,5-diklór-4-(2'-metil-4'-trifluormetiltio-fenoxi)-fenil]-N'-metil-karbamid, N-[3-klór-5-metil-4-(2'-klór-4'-trifluor. metiltio-fenoxi)-fenil]-N'-metil-karbarhid, N-[3,5-dimetil-4-(4'-trifluormetiltio-fenoxi)-fenil]-N'-metil-karbamid, N-[ 3-klór-5-metil-4-(4'-trifluormetiltio--fenoxi)-fenil]-N'-metil-karbamid, N-[3-klór-4-(2'-klór-4'-trifluormetiltio--fenoxi)-fenil]-N'-metil-karbamid, N-[3-bróm-4-(4'-trifluormetiltio-fenoxi)-fenil]-N'-metil-karbamid, N-[3-klór-5-trifluormetil-4-(4'-trifluormetiltio-fenoxi)-fenil]-N'-metil-karbamid, N-[3,5-diklór-4-(4'-trifluormetilszulfonil-fenoxi)-fenil] -N '-metil-tiokarbamid. Hígítószerekként mind a II általános képletű karbamidoknak vagy tiokarbamidoknak III általános képletű karbonilizocianátokkal való reagáltatásához, mind a IV általános képletű 1,3,5-triazin-származékoknak a (A)n—Z általános képletű vegyületekkel való reagáltatásához az ezen reakcióban közömbös összes szerves oldószer számításba jön. Ide tartoznak a piridin mellett előnyösen az aro-2
