169958. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-dezoci-prosztánsavak alkilszármazékainak előállítására
9 16" 58 10 2 207 987 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrabocsátási iratban), továbbá a lítium-diizopinokamfenil-terc-butil-bór-hidridet és a lítium-2-hexil-4,8-dimetil-2-bora-biciklo[3,3,l]nonil-hidridet [előállítását lásd Corey, E. J. és munka- 5 társai: J. Amer. Chem. Soc, 93, 1491. (1971)], valamint a lítium-perhidro-9b-bora-fenalil-hidridet [előállítását lásd Brown, H. C. ésDickason, W. C: J. Amer. Chem. Soc, 92. 709. (1970)]. A találmány szerinti eljárással előállítható (1) 10 általános képletű vegyületek érdekes gyógyászati hatásúaknak bizonyultak közismert farmakológiai kísérletekben vizsgálva. Közelebbről az (1) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő (hipotenzív), magas vérnyomást csökkentő (antihiper- 15 tenzív), hörgőgörcsoldó, a gyomorsav kiválasztását gátló, magzatelhajtó, az ösztruszt szinkronizáló és az ovulációt szabályzó hatásúak, miáltal magas vérnyomással és az asztmával kapcsolatos tünetek, a gyomorsav kiválasztásának túlzott mértékével kap- 20 csolatos tünetek, így például gyomorfekély kezelésére, valamint a népesség szabályzásában és az állattenyésztésben hasznosíthatók. Továbbá az (1) általános képletű vegyületek a vérlemezkék aggregálódását gátolják és az aggregálódott vérlemezkék 25 dezaggregálódását gyorsítják, miáltal trombózis megelőzésére és kezelésére is hasznosíthatók. Közelebbről az (1) általános képletű vegyületek kitűnő vérnyomáscsökkentő hatást mutatnak, ha a 30 vérnyomáscsökkentő hatás vizsgálatára a „Screening Methods in Pharmacology" (Kiértékelési módszerek a farmakológiában) című könyv 146. oldalán (a könyv 1965-ben jelent meg az Academic Press new yorki és londoni könyvkiadó gondo- 35 zásában) ismertetett kísérlet egy módosított változatában vizsgáljuk őket, kísérleti állatként uretán-chloralose módszerrel altatott macskát használva és a fő artéria vérnyomását mérve a kísérleti vegyület intravénás beadagolását megelőzően, illetve 40 azt követően. Veseeredetűen magas vérnyomású patkányokon vizsgálva [a kísérleti állat kísérlethez való előkészítésének módját Grollman, A. ismerteti: Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 7, 102. (1954)] és a vérnyomást Kersten, H. módszerével mérve [J. Lab. 45 Clin. Med., 32, 1090. (1947)] az (1) általános képletű vegyületek egyértelműen kedvező, magas vérnyomást csökkentő hatása észlelhető. Továbbá az (1) általános képletű vegyületekét Armitage, A. K. és munkatársai által leírt kísérleti 50 módszer [Brit. J. Pharmacol., 16, 59. (1961)] egy módosított változatában vizsgálva megállapítható, hogy a hörgőrendszer görcsös állapotát feloldják, és így görcsoldóként hasznosíthatók a hörgőrendszerben. 55 Az alábbiakban Pun és munkatársai módszerével [Europ. J. Pharmacol., 22, 162. (1973)] végzett kísérleteinket ismertetjük. 300—500 g súlyú tengeri malacokat 1,2 g/testsúlykg dózisban intraperitoneálisan beadott ure- 60 tannal érzéstelenítünk. Az állatokat mesterségesen lélegeztetjük Palmer-típusú lélegeztető készülékkel tracheális kanülon át 72 löket/perc sebességgel (lökettérfogat 5-6 ml). Az intratracheális nyomás mérésére a kanült T-csövön keresztül Statham PM5 65 erősítőhöz kapcsoljuk és Grass Model-7 poligráfon jegyezzük fel az aktuális nyomásértéket. Az intratracheális nyomásban jelentkező növekedést tekintjük a hörgők összehúzódását jelző állapotnak. A vizsgálni kívánt hatóanyagokat vagy intravénásán a nyakérbe helyezett kanülon át vagy pedig aeroszolként Monaghan 650 típusú ultrahangos hatóanyagporlasztó készüléket nasználva adjuk be. Az aeroszol beadását az állatnak a lélegeztető készülék nyomó oldalához kapcsolt párhuzamos vezetéken át biztosítjuk, amelyet úgy helyezünk el, hogy a lélegeztető készülék szivattyújából kiáramló levegő először a hatóanyagporlasztó készüléken halad át, majd úgy jut az állat tüdejébe. Az aeroszol-képzés idejét állandóan 30 másodperc értéken tartjuk, a hatóanyagok dózisát pedig a hatóanyagporlasztó készülékbe táplált oldat koncentrációjának megfelelő beállításával szabályozzuk. A hörgőgörcsoldó hatást annak alapján értékeljük, hogy a hatóanyag képes-e a tracheális nyomásban a 10/zg/testsúlykg dózisban intravénásán beadott hisztamin által okozott nyomásnövekedést meggátolni. A hisztamin beadására a hörgők összehúzódása formájában jelentkező választ 10 perces időközökben a hatóanyag beadását megelőzően háromszor, illetve beadása után először három perccel, majd 10 perces időközökben meghatározzuk. A kísérleti vegyületek törzsoldatát úgy készítjük el, hogy 10 mg kísérleti vegyületet feloldunk 1,0 ml etanolban, majd a kapott oldathoz 9,0 ml 0,2%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk. Ezt a törzsoldatot hígítjuk azután steril vízzel a kívánt koncentrációra és vagy intravénásán injektáljuk 0,1 —10 fig/testsúlykg dózisban, vagy pedig aeroszolként adjuk be 0,0001-0,1 Mg összdózisban. Ezekben a kísérletekben minden egyes állat egyben a maga kontrollja. A későbbiekben ismertetett 68. példában előállított 7-[2-(3-hidroxi-3-metil-l-transz-oktenil)-5-oxo-ciklopentil]-heptánsav ilyen körülmények között intravénásán beadva harminckétszer hatásosabb a prosztaglandin-E2 -nél, míg aeroszolként beadva hetvennyolcszor hatásosabb a prosztaglandin-E2 -nél. További kísérleteket végzünk-tengeri malacokból izolált trachea-csíkokon az alábbiakban ismertetett módon: 300-500 g súlyú tengeri malacokat fejükre mért csapással megölünk, majd a légzőcsöveket eltávolítjuk és gondosan megtisztítjuk a kötőszövetektől. Patterson módszerével [J. Allergy, 29, 165. (1958)] ezután spirálisan vágott csíkokat készítünk, majd a csíkokat 15 ml Krebs-Henseleit-oldatot tartalmazó izomfürdőbe helyezzük, a fürdőt 37,5 C -on tartva, továbbá 95% oxigénből és 5% széndioxidból álló gázelegyet a fürdőn átbuborékoltatva. A csíkokat ekvilibrálódni hagyjuk a fürdőben 1 órán át , 5 g tartófeszültség mellett. Az izometrikus összehúzódásokat Grass FT03 típusú erőátvivő erősítővel mérjük és Grass Model-7 típusú poligráffal regisztráljuk. A csíkok görcsös megfeszülését 1 Mg/ml karbakol beadagolása útján váltjuk ki, majd a fürdőhöz addig adjuk a vizsgálni kívánt vegyületet, míg maximális elernyedést érünk el. Ilyen módon vizsgálva nincs szignifikáns különbség a 5
