169958. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-dezoci-prosztánsavak alkilszármazékainak előállítására

11 169958 12 7-[2-(3-hidroxi-3-metil-l-transz-oktenil)-5-oxo-ciklopentil]-heptánsav és a prosztaglandin-E2 hatásossága között. Az (1) általános képletű vegyületek patkányoknak Shay, H. és munkatársai által kidolgozott módszerrel [Gastroenterol., 26, 906. (1954)] beadva gátolják a gyomorsav kiválasztását, és így felhasználhatók a gyomorsav kiválasztásának gátlásában. E hatásukat tehát Shay említett módszere szerint nőstény albino patkányokon (Canadian Breeding Laboratories cég tenyészti őket, súlyuk 150—170 g) vizsgáljuk. Az állatokat külön-külön ketrecben tartjuk, továbbá a gyomorvég elkötése és a vizsgálni kívánt vegyület beadása előtt 48 órán át éheztetjük. Az éheztetés első 24 órája után az állatoknak 8 órán át szacharóz 8%-os, 0,2%-os vizes nátrium-klorid-oldattal készült oldatát juttatjuk. Vizet ad libitum magukhoz vehetnek, kivéve a szacharóz-beadás idejét. A vizsgálni kívánt vegyületből 0,2 ml-t közvetlenül a gyomorvég elkötése után orálisan 0,2%-os vizes karboximetilcellulóz-nátriumsó-oldatban adunk be. 4 órával később az állatokat dietiléterrel leöljük és a gyomorban a sav mennyiségét meghatározzuk 0,1 normál nátrium-hidroxid-oldattal végzett titrálás útján közvetlenül leolvasható pH-titriméterrel 7,0 pH-ra titrálva. Csoportonként 15-17 állatot használunk. A kapott adatokat variációs analízissel és regressziós vizsgálattal értékeljük. Annak a vonalnak az egyenletét számoljuk ki, amely legjobban illeszkedik a mért adatokhoz (ez a vonal 95%-os megbízhatóságú a mért adatokhoz). Ilyen módon vizsgálva a későbbiekben ismertetett 68. példa szerint előállított 7-[2-(3-hidroxi-4,4-dimetil-l-transz-oktenil)-5-oxo-ciklopentil]-5--cisz-hepténsav ED50

értéke 1,0 mg/testsúlykg. Továbbá az (1) általános képletű vegyületek - Born, G. V. R. és munkatársai által kidolgozott módszer [Nature, 194, 927. (1962)] egy módosított változata szerint vizsgálva és a Bryston Manufacturing Limited rexdale-i cég (Ontario állam, Kanada) által gyártott aggregométert használva az esetleges hatás vizsgálatára — a vérlemezkék aggregálódását gátolják és az aggregálódott vérlemezkék dezaggregálódását gyorsítják, miáltal trombózis megelőzésére és kezelésére hasznosíthatók. Ha a találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületeket vérnyomáscsökkentő vagy magas vérnyomást csökkentő gyógyszerek hatóanyagaként, melegvérű állatokban (például macskákban vagy patkányokban), a gyomorsav kiválasztását gátló gyógyszerek hatóanyagaként trombózis megelőzésére vagy kezelésére szolgáló gyógyszerek hatóanyagaként vagy hörgőgörcsoldó gyógyszerek hatóanyagaként használjuk önmagukban vagy gyógyászat ilag elfogadható hordozóanyagokkal kombinálva, akkor mennyiségüket oldhatóságuk, a beadás választott módja és az általános biológiai gyakorlat alapján választjuk meg. Az (1) általános képletű vegyületek beadhatók többek között orálisan szilárd halmazállapotú készítmények formájában, amelyek a hatóanyagon kívül hordozóanyagokat, így például keményítőt, laktózt, szacharózt, bizonyos agyagtípusokat, valamint színezőanyagokat és „bevonóanyagokat tartalmaznak. Az (1) általános képletű vegyületeket azonban előnyösen parenterálisan alkalmazzuk steril oldatok formájában. Ezek az oldatok tartalmazhatnak a hatóanyagon kívül más oldott anyagot is, így például izotóniás 5 oldat előállításához szükséges mennyiségben nátrium-kloridot vagy glükózt. Hörgőgörcsoldó hatású hatóanyagként az (1) általános képletű vegyületeket előnyösen aeroszol formájában alkalmazzuk. 10 Az (1) általános képletű vegyületek mint vérnyomáscsökkentő, magas vérnyomást csökkentő, a gyomorsav kiválasztását gátló, hörgőgörcsoldó, valamint trombózis megelőzésére és kezelésére szolgáló hatóanyagok dózisa a beadás módjától és a kezelés 15 alatt álló adott betegtől függ. Általában az (1) általános képletű vegyületekkel végzett kezelést az optimális dózisnál lényegesen kisebb dózissal kezdjük meg. Ezután a dózist fokozatosan kis mennyiségekkel növeljük, míg az adott körülmények kö-20 zött az optimális hatást elérjük. Általában a találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületeket legelőnyösebben olyan koncentrációban alkalmazzuk, ami általában hatásos eredményeket hoz anélkül, hogy bármiféle veszélyes 25 vagy káros mellékhatás jelentkezne. A dózisszint általában előnyösen egy testsúlykg/ra mintegy 0,1 mg és mintegy 10,0 mg között van, bár ettől az értéktől az adott körülményektől függően eltérhet. Hatásos eredmények elérésére azonban álta-30 Iában leginkább előnyös testsúlykg-ként mintegy 0,5 mg és 5 mg közötti mennyiségű hatóanyag alkalmazása. Ha az (1) általános képletű vegyületeket aeroszol formájában alkalmazzuk elporlasztandó folyékony hordozóanyagként például vizet, etanolt, 35 diklór-tetrafluor-etánt vagy diklór-difluor-metánt használunk, és a folyékony hordozóanyaghoz 0,005-0,05% mennyiségben adunk valamely (1) általános képletű szabad savat, vagy annak valamilyen gyógyászatilag elfogadható alkálifém-, am-40 mónium- vagy aminsóját, vagy pedig valamilyen (1) általános képletű észtert. Továbbá az (1) általános képletű vegyületek magzatelhajtó hatást mutatnak, ha Labhsetwar, A. P. által kidolgozott módszerrel [Nature, 45 230, 528. (1971)] vizsgáljuk őket. E vizsgálat értelmében a kísérleti vegyületet naponta szubkután beadjuk pároztatott hörcsögnek a terhesség 4., 5. és 6. napján, majd a kísérleti állatokat a terhesség 7. napján elpusztítjuk és megszámoljuk az 50 abortuszokat. Például minden egyes vizsgált állatnál abortusz következett be az alábbi (1) általános képletű vegyületekkel végzett kezelés esetében az alábbiakban megadott dózisszinten, ha a vegyületeket a 55 fentiekben említett kísérletben vizsgáltuk: 7-[2-(3-hidroxi-3-metil-l-transz-oktenil)-5-oxo-ciklo-pentil]-5-cisz-hepténsav (előállítását lásd később a 68. példában), 2,5 mg/kg/nap, 60 7-[2-(3-hidroxi-3-metil-l-transz-oktenil)-5-oxo-ciklopentil]-4-cisz-hepténsav (lásd a 68. példát), 2,5 mg/kg/ /nap, 7 -[2-hidroxi-5-(3-hidroxi-3-metil-l -transz-oktenil)-ciklopentil]-5-cisz-hepténsav (lásd a 93. példát), 0,5 mg/ 65 /kg/nap, 6