169931. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-E1 és származékai közbülső vegyületeinek sztereoszelektív előállítására

3 169931 4 A találmány szerint előállított új közbülső vegyületek a PGEi előállításához használt 11-hidroxi-vegyületekhez képest jelentős előnyökkel rendelkeznek. Például a védett hidroxilcsoportok használata lehetővé teszi az intermedierek sztereoszelektív redukcióját. A védett vegyületek tisztítása egyszerűbb, mint a 11-hidroxi-vegyületeké, mivel utóbbiak vízben jobban oldódnak, mint a védett hidroxi-származékok. Továbbá a védett hidroxi-származékok szobahőmérsékleten jobban eltarthatok és kezelhetők, mint a 11-hidroxi-vegyületek. A kívánt sztereoizomerek kromatográfiás elválasztása a találmány szerinti vegyületek alkalmazásával egyszerűbben végrehajtható. Például a 2-for mii-származék Wittig-kondenzációjával kapott, kívánt Hátvédeit hidroxi)-9,15-diketont kovasavon 15% etilacetátot tartalmazó benzollal eluálva az első frakcióban kapjuk. 110-Epimerjét és a trifenilfpszfinoxid mellékterméket ezután folyamatosan kapjuk. Ez az elválasztási művelet gazdaságos. Az eljárás különösen előnyös, mivel a főtermékként kapott sztereoizomerek a természetes PGEigyel analóg konfigurációjúak. A lla-(védett hidroxi)^,! 5-dioxoproszt-l 3-transz-énsav 15-ketocsoportjának redukciójával főtermékként a megfelelő 11 «-(védett hidroxi)-l 5a-hidroxi-9-oxoproszt-13--transz-énsavat kapjuk. A találmány szerinti eljárásban a 9,15-diketonoknak a IV általános képletű 15-hidroxi-9-ketonokká való redukciójához használható redukálószerek például fémhidridek, amilyen a nátriumbórhidrid, nátrium-cianobórhidrid, alumíniumhidrid, lítium-perhidro-9b-borafenalilhidrid, diizobutil-alumíniumhidrid, cinkbórhidrid, lítium-tri-(terc-butoxi)alumíniumhidrid, tri-(szek-butii)-lítium-bórhidrid és lit ium-t etrahidrolimonil-thexil-bórhidrid[lítium-2,6--dimetil-4-(l,l,2-trimetilpropil)4-borabiciklo[3,3,l]nonilhidrid]. Oldószerként például tetrahidrofuránt, etilétert és 1,1-dimetoxietánt használhatunk. A reakcióelegy hőmérséklete és a reakcióidő a sztereoszelektív eljárás szempontjából nem kritikusak. A reakcióelegy hőmérséklete és a reakcióidő a szakember számára az eljárást szemléltető példák alapján nyilvánvaló. Egyes reakciókat szobahőmérsékleten, másokat visszafolyat ási hőmérsékleten vagy alacsony hőmérsékleten végezhetjük. A találmány felöleli a racém közbülső vegyületeken kívül optikailag aktív enantiomerjeiket is. A II és IV általános, képletű racém vegyületek az eljárás bármely lépésében optikailag aktív enantiomerjeikké rezolválhatók. A kiindulási anyagokat ismert módon sztirilglioxálból állíthatjuk elő, amely 4-fenil-3-butén-2-on szelénsavas oxidációjával és 3-oxoundekán-l,ll-diénsav-dialkilészterekből állítható elő. A 3-oxoundekán-l,ll-diénsav-dimetilésztert. káliumhidroxiddal eiszappanosítjuk és a kapott dikarbonsavat sztirilglioxállal reagáltatva ll-hidroxi-9,ll-dioxo-14-feniltetradec-13-énsavat kapunk. Az utóbbi vegyületet káliumhidroxid jelenlétében ciklizálva 3-hidroxi-5--oxo-2-sztiril-l-ciklopentén-l-heptánsavat kapunk. A 2-(a^-dihidroxifenetil)-származékokat a megfelelő 2-sztiril-vegyületek hidroxilezésével kapjuk. Alkalmas reagens az ozmiumtetroxid. A 3-hidroxi-5-oxo-2-sztiril-l -ciklopentén-1 -heptánsav-metilésztert szobahőmérsékleten dioxánban ozmiumtetroxiddal rea-5 gáltatva 3-hidroxi-2-(aj3-dihidroxifenetil)-5-oxo-l-ciklopentén-1-heptánsav-metilésztert kapunk. A 2-formil-vegyületeket a megfelelő 2-(aj3-hidroxifenetil)-vegyületek glikolszerkezetének felhasításával állítjuk elő. A 3-hidroxi-2-(aj3-dihidroxifenetil)-5-10 -oxo-1-ciklopentén-l-heptánsav-metilésztert etanolban vizes nátriumperjodáttal reagáltatva 2-formil-3--hidroxi-5-oxo-l -ciklopentén-1 -heptánsav-metilésztert kapunk. A 2-formil-vegyületeket a megfelelő 2-sztiril-származékokból hidroxilezési és hasítási lépések-15 kel állítjuk elő. A 3-hidroxi-5-oxo-2-sztiril-l-ciklopentén-1-heptánsav-nietilésztert vizes dioxánban ozmiumtetroxiddal és nátriumperjodáttal reagáltatva 2-formil-3-hidroxi-5-oxo-l-ciklópentén-l-heptánsav-metilésztert kapunk. 20 A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsiusfokban adjuk meg. A kiindulási anyagok előállítása 25 A) példa 44,3 rész dl-7-(3-hidroxi-5-oxo-2-sztiril-ciklopent-30 -l-enil)-heptánsav, 11,3 rész diazo metán és 700 rész éter keverékét 5 percig szobahőmérsékleten tartjük, majd ecetsavat adunk hozzá a reagens feleslegének elbontására. A kapott reakciókeveréket vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, vízmentes 35 nátriumszulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot kromatografálással tisztítjuk, először kovasavgélen eluensként 1 : 1 térfogatarányú etilacetát-benzol elegyet használunk, majd 8% vizet tartalmazó kovasavgélen 40 kromatografáljuk ugyancsak 1:1 térfogat arányú etilacetát-benzol-eleggyel. így dl-7-(3-hidroxi-5-oxo-2-sztiril-ciklopent-l-enil)-heptánsav-metilésztert kapunk. A vegyület klroformban felvett infravörös spektruma jellegzetes abszorpciós maximumokat 45 mutat 2,75, 2,87, 5,76, 5,88 és 6,17/irhái. Kitermelés: 92%. '•• , ' B) példa 50 13 rész dl-7-(3-hidroxi-5-oxo-2-sztiril-ciklopent-l-enil)-heptánsav, 17,8 rész nátriumperjodát, 55 rész víz, 160 rész dioxán és 2 rész 2%-os dioxános ozmiumtetroxid-oldat keverékét nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. A 55 reakciókeveréket éterrel extraháljuk, az éteres réteget elválasztjuk, és több ízben 0,5 s%os vizes nátriumklorid-oldattal extraháljuk. A kivonatot nátriumkloriddal telítjük, majd éterrel extraháljuk. Az éteres réteget elválasztjuk, vízmentes nátriumszul-60 fáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, és szárítjuk. így dl-7-(2-formü-3-hidroxi-5--oxo-ciklopent-l-enü)-heptánsavhoz jutunk. A vegyületnek metanolban 228 m/t-nál ultraibolya abszorpciós maximuma van 10 100 molekuláris ex-65 tinkciós koefficienssel. Kitermelés: 82,5%. 2