169931. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-E1 és származékai közbülső vegyületeinek sztereoszelektív előállítására

5 169931 6 C) példa Az A) példa szerint eljárva, de egyenértékű mennyiségű diazoetánt használva, dl-7-(3-hidroxi-5--oxo-2-sztiril-ciklopent-l-enü)-heptánsav-etilészterhez 5 jutunk. Kitermelés: 86%. Infravörös spektrum kloroformban: 2,75, 2,87, 5,77, 5,89, 6,18 ju. D) példa 10 A B) példa szerint eljárva, de egyenértékű mennyiségű dl-7-(3-hidroxi-5-oxo-2-sztiril-ciklopent-l-enil)-heptánsav-etilésztert használva dl-7-(2-formil-3-hidroxi-5-oxo-ciklopent-l-enil)-heptánsav-etilészterhez jutunk. Kitermelés: 55%. 15 E) példa 500 rész 40 s%-os vizes káliumhidroxid-oldat és 20 azonos térfogatú éter keverékéhez keverés közben részletekben 200 rész N-nitrózómetilkarbamidot adunk. A diazometánt tartalmazó éteres réteget dekantáljuk, és káliumhidroxidon szárítjuk. A vízmentes éteres réteget egy másik edénybe visszük, 25 és 81,3 rész n-oktanoilkloridot adunk hozzá. A reakciókeveréket 1 órán át -5 -on keverjük, majd a hőmérsékletet közel állandó értéken tartva száraz hidrogénkloridgázt vezetünk be, amíg a kezdetben sárga oldat színtelenné válik (30—45 perc). Ezután 30 jeges vizet adunk hozzá, a keveréket összerázzuk, az éteres réteget elválasztjuk, és vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után olajszerű 2-oxo-n-nonilklorid marad vissza. Az olajat feleslegben trifenilfoszfint tartalmazó (1,4 mól 35 trifenilfoszfin 1 mól 2-oxo-n-nonilkloridra) 745 rész kloroformban oldjuk. A kloroformos keveréket 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva olajat kapunk, azt keverés közben mini- 40 malis mennyiségű forró acetonban oldjuk. Az oldathoz keverés közben annyi étert adunk, hogy^ zavarossá váljék. A keverést folytatva 210-211 olvadáspontú trifenil-2-oxo-n-nonil-foszfónium-kloridot kapunk fehér kristályok alakjában. 45 Az így készült trifenil-2-oxo-n-nonil-foszfóniumkloridból 250 részt 3000 tf.rész- kloroformban oldunk, és az oldatot 1000 tf.rész 10%-os vizes káliumkarbonát-oldattal rázzuk. A klroformos rété- 50 gét elválasztjukj vízzel mossuk, és vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot olaj lassan kristályossá válik, és így tiszta trifenil-n-oktanoil-rhetilén-foszforánhoz jutunk. 55 F) példa Az E) példa szerint eljárva, de egyenértékű 60 mennyiségű n-nonanoilkloridot használva, trifenil-n-nohanoil-metilén-foszforánt kapunk. A Wittig-reagens készítése során közbülső termékként kapott trifenil-2-oxo-n-decil-foszfóniumklorid 198-201 -on olvad. 65 G) példa a) 2 rész dl-7-(2-fbrmil-3-hidroxi-5-oxo-ciklopent-l-enil)-heptánsav és 1 tf.rész 2,3-dihidro-pirán 6,7 rész metilénkloriddal készült oldatához hozzáadjuk 0,02 rész p-toluolszulfonsav 0,18 rész tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ekkor gyors exoter'm reakció zajlik le. Ezután a keveréket 400 rész metilénkloriddal hígítjuk, majd vizes náíriumszulfát-oldattal mossuk, és vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldatot ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, mire halványsárga olajként dl-7-[2-formil-5-oxo-3-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-ciklopent-l-enilj-heptánsavat kapunk. b), Az előző szakaszban leírt módon kapott dl-7-[2-formil-5-oxo-3-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-ciklopent-l-enil]-heptánsavat tartalmazó nyers reakciókeverékez hozzáadunk az Organic Syntheses 49. kötete 98. oldalán leírt módon króm(IH)-szulfátból készült 32 tf.rész króm(H)-szulfát-oldatot. A reakciókeveréket nitrogénatmoszférában 30 percig keverjük, majd 3 rész ammóniumszulfátot és 25 rész szacharózt adunk hozzá, 1 mólos vizes citromsavoldattal megsavanyítjuk, éterrel extraháljuk, az éteres kivonatot egymás után telített vizes ammóniumklorid-oldattal és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 4 : 1 arányban dl-7-[20-formil-5-oxo-3o!-(tetrahidropiran-2--ii-oxi)-ciklopentil]-la-heptánsavat és a megfelelő 3(3-(tetrahidropiran-2-il)-éterét kapjuk. A két termék kitermelése együtt 75—85%. H) példa 2,2 rész dl-7-[2j3-formil-5-oxo-3a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-ciklopentil]-la-heptánsav és 5 rész trifenii-n-hexanoil-metilénfoszforán 101 rész benzollal készült oldatát 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, vizes citromsav-oldattal, majd vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és kovasavgéloszlopon kromatografáljuk. 15 tf.% etilacetátot tartalmazó benzollal eluálva a dl-3-hidroxi-5-oxo-2-sztiríl-l-ciklopentán-l-heptánsavra számolva 21—26%-os kitermeléssel dl-9,1 5-dioxo-lla-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-proszt-13-transz-énsavhoz jutunk. Melléktermékként a megfelelő llj3-izomert kapjuk, amely kovasavgéí-vékonyréteges kromatogramon, kifejlesztő szerként 50 : 5 : 2 térfogatarányú benzol : etilacetát : ecetsav-elegyet használva polárisabb a fó'terméknél. A főtermék (lla-vegyület) ultraibolya spektruma metanolban: maximum 228,5 mM-nál, e = 12 400, infravörös spektruma kloroformban: maximumok 5,73, 5,83, 6,13, 9,62, 10,2 és 10,9ju-nál. A melléktermék (110-vegyület) aránya a főtérmékhez 25%. Ultraibolya spektruma kloroformban: maximum 228,5 m£i-nál, e=12 900, infravörös spektruma kloroformban: maximumok 5,72, 5,83, 6,1278,52, 9,17 és 10,1 ji-nál. 3