169920. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-[alfa-amino- (5,6-dihidro- 1,4-ditiin- vagy -oxatiin-2-il)-acetamido] -3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
9 169920 10 imino-3-oxo-etilbutirát 2500 ml kloroformmal készült oldatát. A reakciókeveréket 1 óra hosszát 20°-on állni hagyjuk, majd hozzáadunk 2000 ml n sósavat, a szerves fázist elválasztjuk, 2000 ml vízzel kétszer mossuk, és magnéziumszulfáton szárítjuk. 5 Szűrőn történő elválasztás után a szüredéket 20 Torr nyomáson bepároljűk, és a részben kristályos maradékhoz hozzáadunk- 500 ml metilénkloridot, és a kapott oldatot —10 -on hűtjük. A kivált fehér kristályokat szűrőn elválasztva, 655 g 10 2-hidroxiimino-4-(2-merkapto-etiltio)-3.-oxo-etilbutirátot kapunk. Olvadáspontja 110 . A 4-klór-2-hidroxiimino-3-oxo-etilbutirátot M. Hatanaka és T. Ishimaru [J. Med. Chem., 16, 978 (1973)] módszere szerint állíthatjuk elő. 15 2. példa 8,15 g DL-a-terc-butoxikarbonilamino-(5,6-dihid- 20 ro-l,4-ditiin-2-il)-ecetsav és 9,55 g 7-amino-3-metil-8-oxo-2-(2,2,2-triklór-etoxikarbonil)-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én 120 ml dimetilformamiddal készült oldatához hozzáadunk 6,2 g diciklohexilkarbodiimidet, és a reakciókeveréket 2 óra hosszat 25 keverjük, majd szűréssel elválasztjuk. A szüredéket 150 ml etilacetáttal hígítjuk, és egymásután 600 ml vízzel, 250 ml 4 n sósavval, 250 ml nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 250 ml desztillált vízzel mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton szá- 30 rítva, aktív szénnel derítve, szűréssel elválasztva és 20 Torr nyomáson bepárolva, 17,4g maradékot kapunk. Ezt a terméket 250 g kovasavgélen kromatografáljuk, és 2000 ml 30 : 70 térfogatarányú etilacetát-ciklohexán eleggyel eluálva halványsárga x 35 színű lakk alakjában 11,8 g 7-f DL-a-terc-butoxikarbo-. nilamino-{5,6-dihidro-l ,4-ditiin-2-il)-acetamido]-3 -metil-8-oxo-2-{2,2,2-triklór-etoxikarbonil)-5-tia-l -aza-biciklo[4,2,0]okt-2-ént kapunk. 40 11,8 g 7-[DL-a-terc-butoxikarbonilamino-(5,6-dihidro-1,4-ditiin-2-il)-acetamido]-3-metil-8-oxo-2-(2, 2,2-triklór-etoxikarboriil)-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]-okt-2-én 60 ml dimetilformamid és 30 ml jégecet elegyével készült oldatát jégfürdőben lehűtjük, és 45 hozzáadunk 11,1g cinkport, majd 3 óra hosszat keverjük. A reakciókeveréket ezután szűréssel elválasztjuk, a szüredékhez 200 ml etilacetátot adunk, és 500 ml vízzel mossuk. A vizes fázist 200 ml etilacetáttal extraháljük, a szerves fázisokat 50 egyesítjük, 200 ml vízzel mossuk, majd 200 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kétszer extraháljuk. Az alkalikus oldatot 200 ml etilacetát jelenlétében 4 n sósavval 2,5 pH-ra megsavanyítjuk, és a szerves fázist 200 ml vízzel mossuk, magné- 55 ziumszulfáton szárítjuk, és aktív szénnel derítjük. Szűréssel való elválasztás után a szüredéket 200 Torr nyomáson bepároljuk, mire színtelen lakk alakjában 8,5 g 7-[DL-a-terc-butoxikarbonilamino-(5,6-dihidro-l,4-ditiin-2-il)-acetamido]-2-karboxi-3- 60 -metil-8-oxo-5-tia-l -aza-biciklo[4,2,0]okt-2-ént kapunk. 8,5 g 7-[DL-a-terc-butoxikarbonilamino-(5,6-dihidro-l ,4-ditiin-2-il)-acetamido]-2-karboxi-3-metü-8--oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-ént 80 ml tri- 65 fluorecetsavban feloldunk, és a kapott oldatot 10 percig állni hagyjuk, majd a trifluorecetsavat 1 Torr nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 10 ml etilacetátban feloldjuk, és az oldathoz 120 ml dietilétert adunk. A kivált csapadékot szűréssel elválasztva, fehér por alakjában 6,8 g 7-[DL -a-aminö-(5,6-dihidro-l ,4-ditiin-2-il)-acetamido]-2--karboxi-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2--én-trifluoracetátot kapunk. [a]2D ° = + 88,6° ± 1,4 (c= 1, dimetilformamid). A 7-amino-3-metil-8-oxo-2-(2,2,2-triklór-etoxikarbonil)-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-ént R. R. Chauvette és munkatársai [J. Org. Chem., 36, 1254 (1971)] módszere szerint állíthatjuk elő. 3. példa A 2. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként 5,2 g D-a-terc-butoxikarbonilamino-(5,6-dihidro-1,4-ditiin-2-il)-ecetsavat és 6,1 g 7-amino-3-metil-8-oxo-2-(2,2,2-triklór-etoxikarbonil)-5-tia-1 -aza-biciklo[4,2,0]okt-2-ént használva és a reakciót 4,02 g diciklohexilkarbodiimid jelenlétében 1*20 ml dimetilformamidban végezve 5,2 g 7-[D-a-terc-butoxikarbonilamino-(5,6-dihidro-l ,4-ditiin-2-il)-acetamido]-3-metil-8-oxo-2 -(2,2,2-triklór-etoxikarbonil)-5 -tia-1 -aza-biciklo[4,2,0]okt-2-ént kapunk. [a]2 D 0 =+45,6°±l o (c = 1, kloroform). 5,2 g 7-[D-a-terc-butoxikarbonilamino-(5,6-dihidro-1,4-ditiin-2-il)-acetamido]-3-metil-8-oxo-2<2,2,2--triklór-etoxikarbonil)-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2--ént 30 ml dimetilformamidban és 15 ml jégecetben 5,05 g cinkporral reagáltatva, színtelen lakk alakjában 3,8 g 7-[D-a-terc-butoxikarbonilamino-(5,6-dihidro-l,4-ditiin-2-il)-acetamido]-2-karboxi-3-metil-8--oxo-5-tia-l -aza-biciklo[4,2,0]okt-2-ént kapunk. 3,7 g 7-[D-a-terc-butoxikarbonilamino-(5,6-dihidro -1,4-ditiin-2-il)-acetamido]-2-karboxi-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-ént 35 ml trifluorecetsavban feloldunk, és a kapott oldatot 20 -on 10 percig keverjük. A reakciókeveréket 1 Torr nyomáson bepároljuk, és a maradékot 6 ml etilacetátban feloldjuk. Az oldathoz 70 ml dietilétert adva csapadék keletkezik. A terméket szűrőn elválasztva, fehér por alakjában 1,8 g 7-[D-a-amino-(5,6-dihidro-1,4-ditiin-2-il)-acetamido]-2-karboxi-3-metil-8-oxo-5--tia-1 -aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én-trifluoracetátot kapunk. [a]2 D °=+119,2° ±1,8° (c = 1, dimetilformamid). Az 1. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként 5,5 g D-a-amino<5,6-dihidro-l,4-ditiin-2-il)-ecetsavat és 8,6 g terc-butoxikarbonilazidot használva és 10,5 ml trietilamint tartalmazó 100 ml dimetilformamidban reagáltatva, 5,4g D-a-terc-butoxikarbo nilamino-(5,6-dihidro-l ,4-ditiin-2-il)-ecet savat kapunk. [a]2 D 0 =-109 o ±2° (c = 1, dimetilformamid). A D-a-amino-(5,6-dihidro-l ,4-ditiin-2-il)-ecetsavat a következő módon állítjuk elő:
