169920. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-[alfa-amino- (5,6-dihidro- 1,4-ditiin- vagy -oxatiin-2-il)-acetamido] -3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
169920 12 28,7 g DL-a-amino-(5,6-dihidro-l ,4-ditiin-2-il)-ecetsav 150 ml metanollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 34,8 g (+>kámforszulfonsavat. A reakciókeveréket fokozatosan oldódásig melegítjük, majd 20 Torr nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 90 :10 térfogatarányú acetonitril—víz elegyből ötször átkristályosítva fehér kristályok alakjában 5,5 g (+)-kámforszulfonsav és D-a-amino-(5,6-dihidro-l ,4-ditiin-2-il)-ecetsav sóját kapjuk. [a] 2 D 0 =-39,3°±l° (c = 1, víz). Az így kapott 3,5 g sót 50 ml desztillált vízben oldjuk, és az oldat pH-ját nátriumhidrogénkarbonáttal 4-re állítjuk be, majd 20 Torr nyomáson 20 ml-re bepároljuk. A maradékot 20 óra hosszat 4 -on állni hagyjuk, és a kivált csapadékot szűrőn elválasztva fehér kristályok alakjában 1,3 g D-a-amino-(5,6-dihidro-l ,4-ditiin-2-il)-ecetsavat kapunk. ta] 2 D °=-138°±l,6° (c = 1, n sósav). 4. példa 14 g DL-«-terc-butoxikarbonilamino-(5,6-dihidro-1,4-oxatiin-2-il)-ecetsav 120 ml kloroformmal készült oldatához hozzáadunk 17,6 g 7-amino-3-metil-8 -o xo -2 -( 2,2,2-triklór-etoxikarbonil)-5-tia-l -aza-biciklo[4,2,0]okt-2-ént és 11,5 g diciklohexilkarbodiimidet. A reakciókeveréket 12 óra hosszat 20 -on keverjük, majd szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket 20 Torr nyomáson bepároljuk. A kapott gyantás maradékot 250 ml etilacetában feloldjuk, és az oldatot összesen 200 ml 2 n sósavval kétszer, majd összesen 200 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kétszer és végül összesen 200 ml vízzel kétszer mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton szárítva, aktív szénnel derítve, szűréssel elválasztva és a szüredéket 20 Torr nyomáson bepárolva, 35 g maradékot kapunk. Ezt a maradékot 250 g kovasavgélen kromatografáljuk, és egymás után 400 ml 1:9 térfogatarányú etilacetát-ciklohexán eleggyel, majd 800 ml 15 : 85 térfogatarányú etilacetát-ciklohexán eleggyel eluáljuk. Az így kapott eluátumokat elöntjük. Ezután 1400 ml 15:85 térfogatarányú etilacetát-ciklohexán eleggyel eluálunk. Az így kapott eluátumot 20 Torr nyomáson bepárolva, fehér por alakjában 23,5 g 3-metil-8-oxo-7-[DL-a-terc-butoxikarbonilamino-(5,6-dihidro-l,4-oxatiin-2-il)-acetamído]-2-(2,2,2-triklór-etoxikarbonil)-5--tia-1 -aza-biciklo[4,2,0]okt-2-ént kapunk. 23,4 g 3-metil-8-oxo-7-fDL-a-terc-butoxikarbonila m in o -( 5,6 -dihidro-1,4-oxatiin-2-il)-acetamido]-2-(2,2,2-triklór-etoxikarbonil)-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-ént 135 ml dimetüformamidban és 40 ml ecetsavban feloldunk, és az oldathoz 22 g cinkport adunk. A reakciókeveréket 20 -on 3 óra hosszat keverjük, majd „Supercel"-en átszűrjük, és a szüredéket 0,1 Torr nyomáson bepároljuk. A maradékként kapott olajat 800 ml vízben feloldjuk, és összesen 400 ml etilacetáttal kétszer extraháljuk. A szerves fázist összesen 400 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kétszer mossuk, és a vizes fázist 200 ml etilacetát jelenlétében 4 n sósavval 2,5 pH-ra megsavanyítjuk. A szerves fázist dekantáljuk, 100 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, aktív szénnel derítjük, és szűréssel elválasztjuk. A szüredéket 200 Torr nyomáson bepá-5 rolva, fehér por alakjában 13,9g 2-karboxi-3-metil-8 -o xo -7-[DL-a-terc-butoxikarbonüamino-(5,6-dihidro-l ,4-oxatiin-2-il)-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-ént kapunk. 10 13,8g 2-karboxi-3-metil-8-oxo-7-[DL-a-terc-butoxikarbonilamino-(5,6-dihidro-l,4-oxatiin-2-il)-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-ént 139nütrifluorecetsavban feloldunk, és az oldatot 0 -on 15 percig keverjük, majd 1 Torr nyomáson bepá-15 roljuk. A maradékot 100 ml etilacetában feloldjuk, és 1 Torr nyomáson újra bepároljuk. A kapott maradékot 100 ml etilacetátban feloldjuk, és ezt az oldatot 300 ml dietiléterbe öntjük. A kivált csapadékot összesen 600 ml dietiléterrel dekantálva két-20 szer mossuk, majd szűréssel elkülönítjük, mire 11,4 g 7-[DL-a-amino-(5,6-dihidro-l ,4-oxatiin-2-il)-acetamido]-2-karboxi-3-metil-8-öxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én-trifluoracetátot kapunk. [a]2 D °=+114,2? ±1,7° 25 (c= 1,3, dimetilformamid]. A kiindulási anyagként használt DL-a-terc-butoxikarbonilamino-(5,6-dihidro-l,4-oxatiin-2-il)-ecetsavat a következő módon állíthatjuk elő: 30 , 25,4 g DL-a-amino-(5,6-dihidro-l ,4-oxatiin-2-il)-ecetsavat 435 ml dimetilformamidban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz hozzáadunk 41,5 g terc-butoxikarbonilazidot és 51 ml trietilamint. A 35 reakciókeveréket 35 -on 48 óra hosszat keverjük, majd 1 Torr nyomáson bepároljuk. A maradékot 300 ml vízben feloldjuk, és az oldat pH-ját telített nátiumhidrogénkarbonát-oldattal 8,5-re állítjuk be. A vizes fázist összesen 500 ml dietiléterrel kétszer 40 extraháljuk, az éteres kivonatot eltávolítjuk, majd a vizes fázis pH-ját 4 n sósavval 3-ra állítjuk be. A kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk, és 600 ml metilénkloridban oldjuk. A kapott oldatot magnéziumszulfáton szárítva, szűréssel elválasztva és 45 20 Torr nyomáson bepárolva, 26,2 g DL-a-terc-butoxikarbo nila minő-(5,6-dihidro-l,4-oxatiin-2-il)-ecetsavat kapunk. Olvadáspontja 160 . A DL-a-amino -(5,6-dihidro-l ,4-oxatiin-2-il)-ecet-50 savat a következő módon állítjuk elő: 37 g DL-a-amino-(5,6-dihidro-l,4-oxatiin-2-ii)-etilacetátot 350 ml metanolban oldunk, és hozzáadunk 182 ml n nátriumkarbonát-oldatot. A reakciókeve-55 réket 4°-on 3 óra hosszat állni hagyjuk, majd 20 Torr nyomáson térfogatának egyharmadára bepároljuk, és a kapott maradék pH-ját 5 -on 4n sósavval 4,5 pH-ra állítjuk be, mire a termék kristályosan kiválik. A reakciókeveréket 15 percig ke-60 verjük, majd a csapadékot szűrőn elválasztva, fehér kristályok alakjában 19,4 g DL-a-amino-(5,6-dihidro-l'4-oxatiin-2-il)-ecetsavat kapunk. Olvadáspontja 270 . A DL-a*mino-(5,6-dihidro-l ,4-oxatiin-2-il)-etil-65 acetátot a következő módon állítjuk elő: 6
