169918. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás acetoximetil-piridinek előállítására

3 169918 4 metil-piridinből készített N-oxidot ecetsavanhidriddel reagáltatják, majd az acetoxilezett reakcióelegyből a végterméket vákuumdesztillációval izolálják. A diacetoximetil-piridineket is minden esetben vákuumdesztillációval izolálják, illetve tisztítják. Ismert olyan módszer is, amely szerint a piridin-N-oxid-képzési reakció után a feleslegben maradt persavat —főként biztonságtechnikai szempontok miatt - elbontják. F. E. Cislak és munkatársai formaldehidet használunk e célra [2 735 851 számú USA-beli szabadalmi leírás]. Ez mindenképpen indokolt, mert az amúgyis instabil piridin-N-oxidok desztüláció közben fellépő hőbomlását [Org. Synt., Coll. Vol. IV. 828] a persavak csak elősegítik. A piridin-N-oxidok képzése az irodalom és a tapasztalataink szerint is a megfelelő óvórendszabályok betartása mellett általában jó termeléssel végezhető. Ezzel szemben az acetoxilezési reakciók nem egyértelműek és jelentős, egyes esetekben a főtermékkel közel azonos mennyiségű különféle melléktermék keletkezik (például a piridin-gyűrűben a 3 és/vagy 5 szénatomon acetoxilezett származékok) [S. Okuda, Pharm. Bull. 3, 316 (1955), Ch. Kaneko, Shika Zair. Kenk. Hok. 2, 475 (1963), P.W. Ford, Austral J. Chem. 18, 867 (1965) Tetsuzo Kató, C. A. 59, 559b (1963)]. V. T. Traynelis -megállapította, hogy az alkil-piridinek acilezése közben telítetlen vegyületek is keletkeznek [Am. Soc. 80, 6590 (1958)], amelyek polimerizálódhatnak. Tetsuzo Kató 2,6-dimetil-piridin-N-oxidból ecetsavanhidriddel való reagáltatás közben dipiridÜetán keletkezését is kimutatta. Amennyiben a monoacetoximetil-piridint második acetoximetil-csoport bevitele céljából újra acetoxilezik, az eddig ismertetetteken kívül újabb melléktermékek is keletkezhetnek. Az acetoximecil-csoport tovább acetileződhet és piridil-aldehid-diaceíál képződik [V. Boekelheide, Am. Soc. 76, 1286 (1954)]. Különösen könnyen képződik az aldehid-diacetál a hidroximetü-származékoknál [T. Kató, J. Pharm. Soc. Japán. 75, 1233 (1955)]. Ha például a 2-acetoximetü-6-metil-piridin diacetoxilezésénél N-oxidot képeznek, a vizes-ecetsavas oldatban a 2-acetoximetü-piridin-N-oxid igen könnyen hidrolizál és így a reakció végén a 2-acetoximetil-6-metil-piridin-Noxid és a 2-hidroximetil-piridin-Noxid közel azonos mennyiségben van jelen. Ezért az N-oxid képzést követő acilezésnél az aldehid képződésének igen nagy a lehetősége. A mono-, de főként a diacetoxi-metil-piridinek előállításánál leírt alacsony nyeredékeket a mellékreakciókban keletkező izomerek eredményezik. Például a fent idézett irodalmakban 5-etil-2-metil-piridin-N-oxidból 56%-os, a metil-piridin-N-oxidból 51%-os, a 2-metil-piridinből 65%-os, a 4-metil-piridin-N-oxidból 42,5%-os kitermeléssel kapják a megfelelő monoacetoximetil-piridint. 2,6-dimetil-piridinből a 2-metil-6-acetoxímetil-piridint 71%-os, majd ebből a 2,6-diacetoximetil-piridint 32%-os kitermeléssel nyerik. A 14 222/43 számú japán szabadalmi leírás szerint 2-hidroximetíl-6-metil-piridinből 85%-os termeléssel kapják a 60% 2,6-diacetoximetil-piridint tartalmazó párlatot. Az idézett irodalmak a mono- és a diacetoximetil-piridinek vákuumdesztillációval történő tisztítását egyöntetűen írják elő. Az acetoxilezési reakcióban a melléktermékek egy része telítetlen vegyü-5 let [V. T. Traynelis], melyek polimerizálódnak és sötétbarna színű, erős színezoképességű szennyeződést eredményeznek. Méréseink szerint ezek mennyisége a főtermék 10—15%-a is lehet. Vákuumdesztillációval a polimerek, mint desztillációs 10 maradék a főtermékből elválaszthatók. Az egyéb szennyezéseket, főként a gyűrűben acüezett származékokat a főterméktől desztillációval elválasztani nem lehet [14 222/43 számú japán szabadalmi leírás], mert az izomer szerkezetű anyagok forrás-15 pontjai közel esnek egymáshoz, ezért nem helyes a desztillációval nyert termék tisztaságának elemi analízissel való meghatározása, amint azt a legtöbb szerző teszi, mivel ez több izomer szerkezetű anyag keveréke. P. W. Ford NMR és tömegspektro-20 fotometriás mérésekkel kimutatta, hogy a desztillációval tisztított és egységesnek tartott 2-acetoximetil-piridinben csak 66%-ban található a főtermék. A maradék két izomer: a 3-acetoxi-2-meti!piridm és az 5-acetoxi-2-metilpiridin közel azonos mennyiségű 25 elegye [Austral. J. Chem. 18, 867 (1965)]. A 14 222/43 számú japán szabadalmi leírás szerint 85%-os kitermeléssel előállított és desztillációval tisztított termék a leírás szerint is jelentős mennyiségű izomert tartalmaz. A továbbfeldolgozásra /o-30 natkozó adatokból következtetve szén term* 2,6-diacetoximetil-tartalma 60%-nái több nem iehet, Az acetoximetil-piridinek minősége egyértelműen csak gázkromatográfiás vagy spektrofotometriás mé-35 résekkel állapítható meg. A mérések szerint pékMul a desztillációval tisztított 2-metüő-acetoximetÜ-ptidin főtermék-tartalma maximálisan 85%, míg a 2,6-diacetoximetü-piridinnél ez az érték legfeljebb 70% lehet, tehát az irodalomban megadott kitér-40 melési értékek a főtermékre számítva tovább csökkennek. Vizsgálataink szerint az acetoximetil-piridinek desztillációval történő tisztításánál a főtermék és a melléktermékek aránya nem változik, tehát a desztüláció csak a polimer természetű 45 szennyezések eltávolítását eredményezi. Vizsgálataink azt is kimutatták, hogy még a legkíméletesebb desztüláció mellett is megindul az acetoximetil-piridinek hőbomlása, ami a főtermék abszolút mennyiségének további csökkenését eredményezi. 50 A fentiekből egyértelműen kitűnik, hogy az acetoximetil-piridinek vákuumdesztillációval való tisztításának csupán egyetlen célja van, az erősen szennyező polimer termékek eltávolítása. Robbanástechnikai szakértői vizsgálat azonban 55 megállapította, hogy az acetoximetil-piridinek és fázistermékei, a piridin-N-oxidok hő hatására bomlanak. A bomlás, mely exoterm önfenntartó folyamattá válhat, már a vákuumdesztüláció körülményei között is megindul. Különösen veszélyesek 60 e szempontból a desztillációs maradékok, amelyek begyulladását is tapasztalták. Ezért e desztülációkat még kis méretekben is csak különösen elővigyázattal szabad elvégezni. A szakértők szerint a fenti okok miatt a diacetoximetil-piridinek desztillációs 65 tisztítását ipari méretekben nem szabad elvégezni. 2