169916. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-helyzetben diszubsztituált oktahidro-indolo[2,3 kinolizin származékok előállítására
5 169916 6 génezzük, majd hozzáöntjük a (II) általános képlétű 1-helyzetben diszubsztituált hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizinek szűkebb körébe eső (IIa) vagy (IIb) általános képletű vegyületeknek —mely képletben R és X*-* jelentése az előzőkben megadottakkal egyező - a fenti oldószerrel készült oldatát és előnyösen szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezünk. A reakcióelegy feldolgozásakor a terméket rendszerint kristályos alakban kapjuk meg. Abban az esetben azonban, ha port kapunk, ezt rendszerint könnyen átkristályosíthatjuk a szerves kémiában szokásos oldószerekből, például alifás alkoholokból, mint amilyen a metanol stb. 10 15 A találmány szerinti eljárással előállított valamely (I) általános képletű 1-helyzetben diszubsztituált oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizint -mely 20 képletben R jelentése a fent megadottal egyezőkívánt esetben valamilyen savval gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóvá alakíthatjuk. Ilyen savak lehetnek például a szervetlen, savak, mint amilyenek a hidrogénhalogenidek, például a sósav, hidrogénbromid stb., a foszforsav, a szerves karbonsavak, mint amilyen az ecetsav, propionsav, glikolsav, maleinsav, borostyánkősav, borkősav, citromsav, szalicilsav, benzoesav, az alkilszulfonsavak, mint amilyen a metánszulfonsav, az arilszulfonsavak, mint amilyen a p-toluol-szulfonsav stb. 25 30 35 A sőképzést előnyösen valamely iners oldószerben, célszerűen valamely alifás alkoholban, mint amilyen a metanol, végezzük úgy, hogy az (I) általános képletű 1-helyzetben diszubsztituált oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin bázist a fenti oldószerben oldjuk, majd addig adagoljuk hozzá a megfelelő savat, míg az elegy pH-ja enyhén savas lesz (körülbelül pH = 6-ig). Ezután a kivált (I) általános 40 képletű 1-helyzetben diszubsztituált oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin - mely képletben R jelentése a fenti- megfelelő savaddíciós sóját a reakcióelegyből elkülönítjük. 45 Abban az esetben, ha a reakció folyamán az (I) általános képletű 1-helyzetben diszubsztituált oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizinium-sók keletkeznek, ezen sókból kívánt esetben az (I) általános képletű (I) helyzetben diszubsztituált oktahidro-indolo- 50 [2,3-a]kinolizin bázisok egyszerű módon, valamilyen bázissal felszabadíthatók. Az (I) általános képletű 1-helyzetben diszubsztituált oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizinek — mely képletben R jelentése a fent megadottal egyező -és sóik két aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak. A találmány szerinti eljárásban racém (I) általános képletű 1-helyzetben, diszubsztituált oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizineket kapunk. Az optikai antipódok elkülönítését, azaz a vegyületek rezolválását ismert eljárásokkal végezhetjük. A találmány szerinti eljárással magas kitermelési hányaddal, jól azonosítható formában állítunk elő (I) általános képletű 1-helyzetben diszubsztituált oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizineket, melyek elemanalízis eredményei jő egyezést mutatnak a számítottal, az infravörös spektroszkópiai úton mért jellemző csoportok sávjainak helye és a mágneses magrezonancia értékek pedig egyértelműen bizonyítják az (I) általános képletű 1-helyzetben diszubsztituált oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizineknek a mellékelt rajzon ábrázolt szerkezetét. Az (I) általános képletű 1-helyzetben diszubsztituált oktahidro-indolof 2,3-a]kinolizinek - mely képletben R jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport - és gyógyászati szempontból elviselhető savaddíciós sói altatott kutyán végzett vizsgálataink alapján jelentős értágító hatással rendelkeznek, amely főleg az agy véráramlásának nagymértékű fokozódásában nyilvánul meg, de egyes vegyületek a végtagi véráramlást is hatásosan növelik. A fenti tekintélyes változásokhoz képest kisebb mértékű a vérnyomás átmeneti esése (1-2 perc időre) és a szívfrekvencia fokozódása. A vizsgálatokat „chloralose-ürethane"-nal narkotizált kutyákon végeztük. A végtagi véráramlást az artéria femoralison mértük, az agyi véráramlása az artéria carotis interna áramlásának mérésével kaptunk adatokat, a keringési érellenállásokat a várnyomás és a véráramlás megfelelő értékeiből számítottuk. Az anyagokat intravénásán adtuk 1 mg/kg-os dózisban. A változásokat százalékosan értékeltük és a 6 állaton kapott értékek átlagát az I. táblázatban adjuk meg. összehasonlításul közöljük az azonos kémiai csoportba tartozó vegyületek közül eddig leghatásosabbnak talált apovinkaminsav-etilészter [163 434 számú magyar szabadalmi leírás] vizsgálati eredményeit is. A táblázat adatai: 1. végtag véráramlás, 2. végtag keringési ellenállás, 3. agyi véráramlás, 4. agyi keringési ellenállás, 5. vérnyomás, 6. szív frekvencia. I. táblázat 1 mg/kg-os intravénás dózisra kapott %-os változások középértékei: Anyag 1. 2. 3. 4. 5. 6. Apovinkaminsav-etilészter +58 -35 +16 -20 -28 +14 (T) általános R=-C2 H S képletű vegyület R=n—C4H9-+53,8 +76,8 -38,4 -49,5 •+56,2 +44,9 -44,4 -30,2 -43,5 -11,1 +434 +33,1 3
