169916. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-helyzetben diszubsztituált oktahidro-indolo[2,3 kinolizin származékok előállítására
7 169916 8 A táblázat adataiból látható, hogy a referencia anyaghoz képest az új vegyületek végtag vérkeringést fokozó hatása mintegy egy-másfélszeres és az agyi vérkeringés növekedése több, mint háromszoros. 5 Az anyagok várható hatásos dózisa néhány tized mg-tól 1-2 mg-ig terjedhet intravénás és orális adagolási mód mellett testsúly kg-onként. A dozirozást 10 azonban mindenkor a beteg szükségletei és az orvos tapasztalatai alapján, az adott eset követelményeinek megfelelően választjuk meg. Megjegyezzük, hogy a fentiekben megadott dózisok semmiképpen sem jelenthetik találmányunk vagy alkal- is mázasának korlátozását. A találmány szerinti eljárással előállított egy vagy több (I) általános képletű 1-helyzetben di- 2o szub szt it u ált o ktahidro-indolo[2,3-a]kinolizint - mely képletben R a fentiekben megadott jelentésű-, mint hatóanyagot a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners, az ilyen készítményekben hasz- 2s nálatos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakítjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnéziumsztearátot, sztearinsavat, tal- 30 kumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoró olaj, olíva olaj stb., gumiarábikumot, polialküénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, például szilárd (gömbölyített vagy 35 szögletes tabletta, drazsé, kapszula, mint amilyen a kemény zselatin kapszula, pirula, kúp stb.) vagy folyékony (például olajos vagy vizes oldat, szuszpenzió, emulzió, szirup, lágy zselatin kapszula, injektálható olajos vagy vizes oldat vagy szuszpenzió 40 stb.) alakban készíthetjük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles határok között változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabili- 45 zálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, az ozmózis nyomás beállítására szolgáló sókat, puffereket, ízesítőszereket, illatanyagokat stb. is tartalmazhatnak. A készítmények továbbá adott esetben más gyógyászatilag értékes ismert vegyületeket is 50 tartalmazhatnak. A készítményt előnyösen olyan dózisegysegekben készítjük el, mely megfelel a kívánt beadási módnak. A gyógyászati készítményeket a szokásos módszerekkel készíthetjük el, melyek magukban foglalják például az alkotó- 55 részeknek a megfelelő készítményekké alakításához szükséges szitálását, keverését, granulálásit és préselését vagy feloldását. A készítményeket további szokásos gyógyszeripari műveleteknek vethetjük alá (például sterilezés). 60 A találmány szerinti eljárás további részleteit az alábbi kiviteli példákban ismertetjük anélkül azonban, hogy oltalmi igényünket a példákban foglaltakra korlátoznánk. 65 1. példa la-Etfl-lß<2-ciano-etü>l ,2,3,4,6,7,12,•12b/3-oktahidro-indolo[2)3-a]kinolizin a) Desztillált vízzel, majd metanollal jól kimc sott 1 g 5%os csontszenes palládium katalizátor kevés metanolban előhidrogénezünk. A hidrogénfel vétel megszűnése után a katalizátorhoz hozzáfc lyatunk 1,50 g (4,64 mmol) l-etil-l-ciano-etp-U 3,4,6,7-hexahidro-12H-indok)[2,3-a]kinolizin 150 ni metánok» oldatát, majd az elegyet atmoszfériku nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük, i számított mennyiségű hidrogént (110 ml) az elég; 15 perc alatt veszi fel. A hidrogénnfogyás meg szűnte után a katalizátorról az oldatot leszűrjük,; katalizátort metanollal mossuk, és a szűrletet vá kuumban bepároljuk. 1,35 g szilárd termék mara< vissza. Ezt hússzoros metanolból átkristályosítjuk így U0g (84,8%) kristályos, 228-229 C -on ol vadó cím szerinti vegyületet állítunk elő. Analízis eredmények a C20 H 25 N S (mólsúly 307,42) összegképlet alapján: számított: C =78,13%, H =8,20%, N =13,67%, talált: C =78,36%, H =8,39%,' N =13,38%. I. R. színkép (KBr):3370 cm" 1 (ind >NH), 2248 cm -1 (-CN). N. M. R. színkép (deuterokloroformban): T: 2,09 (1H, ind NH), T: 2,38-2,91 (4H, aromás H), r: 6,58 (1H, anellációs H), T: 9,13 (3H, -CH3 ). b) 1,50 g (4,64 mmól) 1-etil-l-ciano-etil -1,2,3,4,6,7-hexahidro-l 2H-mdolo[2,3-a]kinolfeii 100 ml metanolban készült szuszpenzióját 0 C°-n hűtjük. Állandó keverés közben a szuszpenzió hő mérsékletét állandóan 0C°-on tartva apró részié tekben hozzáadunk 1,0 g (26,5 mmól) nátriumbór hidridet. Az elegyet a beadagolás után még 1 órái keresztül keverjük, majd 5 n sósav-oldattal pH 3-j{ savanyítjuk. A savas oldatot vákuumban 10 ml ol dattérfogatig bepároljuk. A visszamaradó szuszpen ziót desztillált vízben szuszpendáljuk, majd hűtéi közben 40%-os nátriumhidroxid-oldattal erősen (pK 10-11-jg) meglúgosítjuk és diklóretánnal (20, 10 10 ml) kirázzuk. Az egyesített oldatokat magné ziumszulfáttal szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A visszamaradó szilárd részt metanolból átkristályo sítjuk. így 1,20 g (84,8%) 228-229 C° olvadáspontí kristályos port kapunk. A termék minden tulaj donságában megegyezik az a) pontban előálütotl termék tulajdonságaival. c) 12,0 g (37,2 mmól) 1-etil-l-ciano-etil 1 ^,3,4,6,7-hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizint 4,75 m (5,78 g, 125 mmól) 98-100%K>S hangyasavban ol dunk és az oldatot argon atmoszférában 20órár keresztül, 95-100 C°-os fürdőhőmérsékleten tart 4
