169893. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 7-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
169893 13 14 7 -( 3 -amino -5 -bróm-4-hidroxi-fenil-acetamido)-3--acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav, az infravörös színképben: 3320, 3090, 2650, 1780, 1670, 1545, 1500, 1200 cm"1, hozam: gyakorlatilag mennyiségi. 3. példa 200 mg 7-(3-amino-5-brórn-4-hidroxi-fenil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat 10 ml vízmentes hangyasav és 2 ml ecetsavanhidrid elegyében 2 óra hosszatt keverünk 5 C hőmérsékleten, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, dioxán és víz 9:1 arányú elegyével eluálunk és így tiszta 7-{3-bróm-5--formilamino-4-hidroxi-fenil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. Az infravörös színképben: 3300, 3100, 1780, 1690, 1670, 1545, 1500, 1200 cm-1 , hozam: 83%. 4. példa a) 1,20 g 3-klór-5-formilamino-4-hidroxi-fenilecetsavat, 172 g 7-amino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert és 1,07 g diciklohexil-karbodiimidet 15 ml kloroform, 10 ml vízmentes dioxán és 10 ml vízmentes aceton elegyében oldunk, az oldatot 30 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd az oldószereket ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen történő kromatografálással tisztítjuk. Etilacetáttal eluálva 7-(3-klór-5-formilamino-4-hidroxi-fenil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3--em-4-karbonsav-terc-butilésztert kapunk. Az infravörös színképben: 3300, 3100, 1780, 1740, 1690, 1670, 1545, 1500, 1200 cm-1 , hozam: 70-80%. A fenti eljárás során kiindulási anyagként felhasználásra kerülő formilamino-4-hidroxi-fenil-ecetsavakat például szobahőmérsékleten jégecetben történő elektrofil brómozás, klórozás illetőleg nitrálás, hidrogénnel Raney-nikkel jelenlétében (a 2. példa b) szakaszában leírthoz hasonló módon történő) redukálás, végül pedig hangyasawal, ecetsavanhidrid jelenlétében (a 3. példában leírthoz hasonló módon lefolytatott) formüezés útján állítjuk elő. A 3-fluor-4-formilamino-4-hidroxi-fenil-ecetsavat 3,5-dinitro-4-hidroxi-fenil-ecetsavból állítjuk elő a nitrocsoportnak a 2. példa b) szakaszában leírthoz hasonló módon történő redukálása, a kapott 3-amino-5-nitro-4-hidroxi-fenil-ecetsav diazotálása, a diazóniumcsoport Schiemann-reakcióval, hidrogén-bór-tetrafluoriddal fluorra történő kicserélése, az így kapott 3-fluor-5-nitro-4-hidroxi-fenil-ecetsavnak a 2. példa b) szakaszában leírt módon történő redukálása és a kapott 3-amino-5-fluor-4-hidroxi-fenil-ecetsav hangyasavval, a 3. példában leírt módon történő formilezése útján. b) 1,2 g 7-(3-klór-5-formilamino-4-hidroxi-fenil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert 12 ml vízmentes trifluor-ecetsavban oldunk, az oldatot nedvesség kizárásával, szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd a trifluor-ecetsavat ledesztilláljuk, amikor is a maradék dietiléterrel történő kezelése után 7-(3-klór-5-formilamino-4-hidroxi-fenil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. Az infravörös színkép-5 ben: 3250, 1775, 1695, 1665, 1530, 1490 cm" 1, hozam: 86%. c) 0,8 g 7-(3-klór-5-formUamino-4-hidroxi-fenil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-terc-10 -butilésztert 10 ml trifluor-ecetsavban oldunk, az oldathoz jéggel történő hűtés közben 5 ml vizet adunk, szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. Maradékként 7-(3--amino-5-klór-4-hidroxi-fenil-acetamido)-3-acetoxime-15 til-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. Az infravörös színképben: 3320, 1780, 1730, 1670, 1540, 1500, 1400, 1200, 1080, 1050 cm" 1, hozam: 73%. d) A 4. példa c) szakaszában leírt módon 7-(3-20 -klór-5-formilamino-4-hidroxi-fenil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav vizes trifluor-ecetsavval való reagáltatása útján 7-(3-amino-5-klór-4-hidroxi-fenil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. Az infravörös színképben: 3320, 25 1780, 1730, 1670, 1541, 1500, 1400, 1200, 1080, 1050 cm"1 , hozam: 95-100%. 30 5. példa 2,72 g 7-amino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat 40 ml vízmentes dioxánban -10 C hőmérsékleten, dietil-amin hozzáadása útján oldunk, az 35 oldathoz 2,9 g 3-bróm-5-klór-4-hidroxi-fenil-ecetsav-amidot adunk - amelyet 3-bróm-5-nitro-4-hidroxi-fenil-ecetsavból állíthatunk elő hidrogénnel Raney-nikkel jelenlétében történő redukálás, majd híg vizes sósavoldatban 0 C hőmérsékleten nátrium-nit-40 rittel való diazotálás, a kapott diazóniumvegyület réz(I)-kloriddal való reagáltatása, az így kapott 3-bróm-5-klór-4-hidroxi-fenil-ecetsav tionil-kloriddal történő reagáltatása és a kapott olajszerű savklorid nátrium-aziddal való reakciója útján — 30 ml víz-45 mentes acetonitrillel készített oldat alakjában, majd az elegyből az oldószer túlnyomó részét ledesztilláljuk, a maradékot jeges vízbe öntjük, a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük és megszárítjuk, így termékként 7-(3-bróm-5-klór-4-hidroxi-fe-50 nil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. Az infravörös színképben: 1775, 1675, 1535, 1490, 1400, 1190, 1075, 1030 cm_1 - hozam. 48%. 55 b) 519 mg 7-(3-bróm-5-klór-4-hidroxi-fenil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat 20 ml vízben szuszpendálunk és e szuszpenzióhoz élénk keverés közben hozzáadjuk 84 mg nátrium-hidrogén-karbonát 10 ml vízzel készített oldatát, az ele-60 gyet 1 óra hosszat keverjük, majd liofilizáljuk. Maradékként 7-(3-bróm-5-klór-4-hidroxí-fenil-acetamido)-3-acet oximetil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót kapunk közel elméleti hozammal. Az infravörös színképben: 1780, 1675, 1540, 1490, 1405, 1190, 65 1080, 1020 cm"1 . 7
