169893. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 7-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására

15 169893 ' 16 A fent leírttal egyező módon állítjuk elő az előző példákban említett cefalosporánsavakból illetőleg cef-3-em-4-karbonsavakból a megfelelő nátriumsókat. Nátrium-hidrogén-karbonát helyett kálium-hidrogén-karbonát is alkalmazható a fenti példa szerinti eljárásban, így a megfelelő káliumsókat kapjuk. 6. példa 437 g 7{3-benzilamino-5-klór-4-hidroxi-fenil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert, - amelyet 3-benzilamino-5-klór-4-hidroxi-fenil-ecetsavból és 7-amino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészterből állítunk elő — 100-ml metanolban oldunk, az oldathoz 300 mg 5%os palládiumos aktívszenet adunk és 25 C° "hőmérsékleten, légköri nyomáson a hidrogénfelvétel befejeződéséig hidrogénezzük. A katalizátort ezután kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk, maradékként 7 -( 3 -a minő -5-klór-4-hidroxi-fenil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert kapunk. Az infravörös színképben: 3450, 1785, 1730 (széles), 1690, 1645, 1510, 1200 cm'

1, hozam: 74%. 7. példa 3,44 g 3-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil-2-merkaptometil)-7-amino-cef-3-em-4-karbonsavat — amelyet 7-amino-cefalosporánsavból állítunk elő 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-tíollal az 1. példa c) szakaszában leírt módon történő reagáltatás útján — 60 ml vízmentes dioxánban oldunk -5 C hőmérsékleten, morfolin hozzáadásával, majd az oldathoz hozzácsepegtetjük 2,95 g 3-bróm-5-nitro-4-hidroxi-fenil-ecetsav-klorid 25 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát, az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd a dioxánt ledesztilláljuk, a maradékot vízre öntve kevertetjük, a képződött csapadékot pedig leszűrjük .és megszárítjuk. Az így kapott 3-(5-metil-l,3,4-tiazol-2-il-merkaptometil)-7-(3-bróm-5-nitro-4-hidroxi-fenü-acetamido)-' -cef-3-em-4-karbonsav infravörös színképe az alábbi jellemző sávokat mutatja: 1785, 1725, 1680, 1630, 1545, 1430, 1330, 1265, 1110 cm"1

. Hozam: 70% körül. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek az irodalomból ismert módszerekkel, ismert vivőanyagok és/vagy gyógyszerészeti segédanyagok felhasználásával gyógyszerkészítményekké dolgozhatók fel, például az alábbi példában szemléltetett módon: Ampullázott készítmény előállítása 100 g 7-(3-klór-5-nitro-44iidroxi-fenü-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót 0,3 liter kétszer desztillált vízben oldunk, az oldatot sterilre szűrjük, majd ampullákba töltjük, steril körülmények között liofilizáljuk, majd sterilen lezárjuk az ampullákat. Az így kapott készítmény ampullánként 1 g hatóanyagot tartalmaz. Az oldószer-ampullák előállítása céljából 50 g (o-dietilamino-2,6-dimetil-acetanilidot 3 liter kétszer 5 desztillált vízben oldunk és az oldatot steril szűrés után ampullákba töltjük, majd a lezárt ampullákat 120 C° hőmérsékleten 20 percig sterilizáljuk. Az' így elkészített oldószer-ampullák 3 ml vízben 50 mg co-dietilamino-2,6-dimetil-acetanilidot tartalmaznak. Szabadalmi igénypont: Eljárás az (I) általános képletű helyettesített 15 7-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-származékok - e képletben Z a 3- és 5-helyzetben egyforma vagy különböző szubsztituensekkel, mégpedig fluor-, 20- klór- vagy brómatomokkal, nitro-, aminovagy -NH-CHO csoportokkal helyettesített 4-hidroxi-fenil-cso portot, R -O-CO-CH3 vagy -S-Het csoportot és ez utóbbiban 25 Het 3-metil-l,2,4-t'iadiazol-5-il-, 5-metü-l ,3,4-tiadiazol-2-il-, l-metil-tetrazol-5-il- vagy 1,3,4-tiadiazol-2-il-csoportot képvisel — valamint könnyen hasítható észtereik előnyösen 30 terc-butilésztereik és fiziológiai szempontból ártalmatlan sóik — előnyösen alkáli-fémsóik - előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű 3-CH2 R-7-ami-35 no-cef-3-em-4-karbonsavat — ahol R jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — vagy e sav valamely funkcionális származékát - előnyösen terc-butilészterét — egy (III) általános képletű helyettesített fenil-ecetsawal - ahol Z jelentése meg-4C egyezik a fenti meghatározás szerintivel - vagy e sav valamely aktivált származékával — előnyösen valamely halogenidjével - reagáltatunk, vagy b) valamely, egyébként az (I) általános képlet fenti meghatározásának megfelelő vegyület Z cso-45 portjában jelenlevő funkcionálisan módosított, - előnyösen formilezett - hidroxil- vagy aminocsoportokat szolvolizáló vagy hidrogenolizáló hatású szerekkel való kezelés útján felszabadítunk, 50 és kívánt esetben a kapott vegyületben az R és/vagy Z helyettesítőt valamely, ugyancsak R és/vagy Z fenti meghatározása alá eső más helyettesítővé alakítunk át vagy cserélünk ki oly módon, hogy egy nitrocsoportot redukálószerrel való ke-55 zelés útján aminocsoporttá redukálunk és/vagy egy amino-csoportot formilezőszerrel való kezelés útján formil-amino-csöporttá alakítunk át és/vagy egy 3-acetoxicsoportot valamely Het-SH általános képletű tiollal — ahol Het jelentése megegyezik a fenti 60 meghatározás szerintivel - vagy valamely megfelelő merkaptiddal való reagáltatás útján a megfelelő -S-Het csoporttá alakítunk át és/vagy egy 4-karboxilcsoportot valamely észterezőszerrel való reagáltatás útján a megfelelő könnyen lehasítható fenti 65 karbonsavészter-csoporttá alakítunk át, és/vagy a só 8