169893. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 7-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására

7 169893 8 ben folytatjuk le. A reakcióelegyhez valamely bázist, elsősorban nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot, nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, piridint vagy valamely kevésbbé nukleofil bázist, például valamely tercier amint, mint trietil-amint, N-metil-morfolint, etil-diizopropil-amint vagy kálium-terc-butilátot adunk. Az (I) általános képletű cefem-származékok előállíthatók továbbá oly módon is, hogy valamely, egyébként az (I) általános képlet fenti meghatározásának megfelelő, de egy funkcionálisan módosított hidroxfl- vagy aminocsoportot tartalmazó vegyületben ezt a funkcionálisan módosított hidroxilvagy aminocsoportot önmagukban ismert módszerekkel felszabadítjuk. Az eljárás e változatában kiindulási anyagként alkalmazható vegyületeket például a fentebb leírt módszerekhez hasonló módon állíthatjuk elő, a vegyületekben jelenlevő érzékeny funkcionális csoportokat azonban célszerű a szintézis során megfelelő védőcsoportok segítségével védeni. Funkcionálisan módosított csoportokként a fenti célra például a következők jönnek tekintetbe: éterezett vagy észterezett hidroxilcsoportok, például benziloxi- vagy acetoxi-csoport, benzilezett vagy acilezett aminocsoportok, például benzilamino-, benziloxi-karbamoil-, terc-butoxi-karbamoil- vagy acetil-amino-csoportok, mimellett védőcsoportokként különösen a peptidkémiában szokásos védőcsoportok említhetők. Előnyösen jön még tekintetbe a formil-amino-csoport is. A funkcionálisan módosított csoportok önmagukban ismert és az irodalomban leírt módszerekkel, szolvolízissel különösen hidrolízissel, továbbá hidrogenolízissel szabadíthatók fel. A szolvolízis, előnyösen hidrolízis például trifluor-ecetsawal vagy vizes ásványi savakkal, például sósavval, —10C° és 50 C° közötti hőmérsékleten folytatható le. A funkcionálisan módosított csoportok hidrogenolízisét, különösen a benzil- vagy karbobenzoxicsoportok lehasítását célszerűen hidrogénezéssel, valamely nemesfém-katalizátor például 5—50%os palládiumos aktívszén vagy palládiumoxid jelenlétében folytatjuk le. A hidrogenolízist célszerűen -10 C° és +50 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, 1 atm és 100 atm közötti nyomáson, előnyösen légköri nyomáson folytatjuk le. Kívánt esetben a kapott (I) általános képletű termékben valamely R szubsztituenst az irodalomból ismert módszerekkel valamely más, ugyancsak a fenti meghatározásnak megfelelő R szubsztituensre és/vagy valamely Z szubsztituenst valamely más, ugyancsak á fenti meghatározásnak megfelelő Z szubsztituensre cserélhetünk ki. így például a fenilgyűrűn helyettesítőként álló nitrocsoport aminocsoporttá redukálható. Erre a célra elvileg bármilyen, a nitrocsoportok redukálására ismert módon alkalmas módszer alkalmazható, amennyiben az nem okoz káros változást a molekula más részeiben. Különösen alkalmas módszer erre a célra a katalitikus hidrogénezés, amelyet például valamely nemesfém-katalizátor, mint palládium jelenlétében, szobahőmérsékleten és légköri nyomáson folytathatunk le. Lehetséges továbbá az aminocsoportot valamely formilezőszerrel való kezelés útján formflaminocsoporttá átalakítani. Formilezőszerként például hangyasavat alkalmazhatunk, előnyösen valamely 5 oldószer jelenlétében. Az ilyen reakciót általában valamely vízlehasítószer alkalmazásával folytatjuk le, ilyen célra elsősorban karbonsavanhidridek jönnek tekintetbe, amelyek egyúttal oldószerül is szolgálhatnak. Különösen előnyös feleslegben levő han-10 gyasawal, ecetsavanhidrid jelenlétében formilezni. A reakcióhőmérséklet körülbelül -20 C° és a szobahőmérséklet között, előnyösen körülbelül -5 C° és +5 C° között lehet. Az R helyén acetoxicsoportot tartalmazó (I) 15 általános képletű cefalosporánsav-származékok esetében a vegyületet valamely Het-SH általános képletű merkaptánnal való reagáltatás útján a megfelelő, R helyén -S-Het csoportot tartalmazó (I) általános képletű tioéterré alakíthatjuk át. Erre a 20 célra a cefalosporánsavat célszerűen valamely só alakjában alkalmazzuk és ezt vizes acetonban, 20-100 C° hőmérsékleten, a 4-8 pH-tartományban reagáltatjuk a tiol valamely sójával. Sóként elsősorban alkálifém-, különösen nátriumsók jönnek tekin-25 tétbe. Az (I) általános képletnek megfelelő szabad karbonsavakat észterezés útján valamely könnyen hasítható karbonsavészterré alakíthatjuk át. így például a szabad karbonsav izobutilénnel való reagál-30 tatása útján a megfelelő terc-butilészterhez jutunk. Fordítva, az (I) általános képletnek megfelelő karbonsavak előállított sóiból vagy észtereiből például szolvolízis, különösen savas hidrolízis útján a megfelelő karbonsavat felszabadíthatjuk. A szintézis 35 során előnyösen előállított terc-butilészterből például trifluor-ecetsawal 0C° és 40 C° közötti hőmérsékleten lefolytatott hasítás útján szabadíthatjuk fel a karbonsavat. A találmány szerinti eljárással előállítható új 40 cefem-származékok szilárd, kristályos vagy amorf termékek. Ezek a vegyületek szilárd, rendszerint kristályos alkálifém-, ammónium- és alkáliföldfémsókat, továbbá szerves bázisokkal, mint dietil-aminnal, trietil-aminnal, dietanol-aminnal, N-etil-dietanol-45 -aminnal, pirrolidinnel, piperidinnel, N-etil-piperidinnel, l-(2-hidroxi-etil)-piperidinnel, morfolinnal, prokainnal, benzil-aminnal, dibenzil-aminnal, 1-fenil-2-propil-anúnnal is sókat képeznek, ugyancsak alkalmasak a sóképzés céljaira további olyan aminők 50 is, amilyeneket általában cefalosporinsók előállítására szoktak alkalmazni. Az alkálifémsók sorában különösen a nátrium-és káliumsók emelendők ki. Ezeket például úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (I) általános képletű 55 karbonsav valamely szerves oldószerrel készített oldatához valamely zsírsav, például dietil-ecetsav vagy 2-etil-kapronsav nátrium- vagy káliumsójának például acetonnal vagy n-butanollal vagy valamely oldószereleggyel készített oldatát adjuk. Az ennek 60 során közvetlenül vagy éter hozzáadása után kiváló káliumsó illetőleg nátriumsó szűréssel elkülöníthető. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy az (I) általános képletű karbonsav vizes oldatához valamely alkálifém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát, 65 például nátrium-karbonát vagy kálium-hidrogén4car-4