169893. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 7-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
9 169893 10 bonát számított mennyiségének vizes oldatát adjuk, a kívánt sót például a reakcióelegy bepárlása során maradékként kapjuk. A bázisos jellegű (I) általános képletű vegyületek a szokásos módon a megfelelő savaddíciós sókká alakíthatók át, savakkal való reagáltatás útján. Savaddíciós sókként például hidrokloridok vagy citrátok állíthatók elő. Minthogy az (I) általános képletű vegyületek általában nem mutatnak éles olvadáspontot, célszerűen egyéb fizikai adatokkal jellemezzük őket. Különösen az infravörös színkép alkalmas a jellemzés céljaira. Ezek a vegyületek az infravörös színképben a béta-laktám-gyűrű jellemző abszorpció-sávját mutatják 1760-1800 cm-1 értéknél. Jellemezhetők továbbá ezek a vegyületek magmágneses rezonancia-színképük (NMR), valamint vékonyréteg-kromatogramjuk alapján is. A kromatografálásra célszerűen Merck DC szilikagél lapokat (Kieselgel F254) alkalmazunk, az oldószer-rendszer például dioxán és víz 8:15 arányú elegye lehet. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek szilárd, folyékony és/vagy félfolyékony gyógyszerészeti vivőanyagok felhasználásával embervagy állatgyógyászati készítményekké alakíthatók. Vivőanyagként olyan szerves vagy szervetlen anyagok jöhetnek tekintetbe, amelyek enterális, például orális, különösen azonban parenterális vagy helyi alkalmazás céljaira megfelelnek és amelyek az új vegyületekkel nem reagálnak. Az ilyen vivőanyagok példáiként a víz, növényi olajok, benzilalkoholok. polietilén-glikolok, zselatin, tejcukor, keményítő, magnézium-sztearát, talkum, vazelin és koleszterin említhetők. Enterális alkalmazás céljaira például tabletták, kapszulák, drazsék, szirupok vagy végbélkúpok készíthetők. Parenterális alkalmazásra különösen oldatok, elsősorban olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók emulziók vagy implantátumok, helyi alkalmazásra pedig kenőcsök, krémek vagy púderek állíthatók elő. A készítményeket. kívánt esetben sterilizálhatjuk és/vagy segédanyagokat, mint emulgeátorokat, az ozmózisos nyomás befolyásolására alkalmas sókat, puffer-anyagokat és/vagy színezékeket adhatunk hozzájuk. Tartalmazhatnak az ilyenfajta készítmények további hatóanyagokat is. Az (I) általános képletű vegyületek, valamint könnyen hasítható észtereik és fiziológiai szempontból ártalmatlan sóik lényegileg ugyanolyan módon alkalmazhatók fertőzéses megbetegedések kezelésére, mint például az ismert cefalotin. A hatóanyag mennyisége az adagolási egységekben célszerűen 1 mg és 5000 mg között, különösen 200 mg és 2000 mg között lehet. A hatóanyag napi adagja előnyösen 4-100, különösen 10—40 mg/kg a kezelendő ember vagy állat testsúlyára számítva. A kezelés különösen parenterális, például intravénás vagy intramuszkuláris beadással történhet. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik, a példákban említett valamennyi (I) általános képletű vegyület különösen alkalmas gyógyszerkészítmények hatóanyagként való felhasználásra. A példákban említett infravörös színkép-értékek felvétele káliumbromidban történt. 1. példa a) 100 g 7-amino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat 1 liter diklór-metánban szuszpendálunk 5 -10 C° hőmérsékleten, majd 129 ml trietil-amin hozzáadása útján oldatba visszük a savat. A kapott oldathoz, ugyancsak -10 C° hőmérsékleten oly dimetil-formamidos 3-bróm-5-nitro-4-hidroxi-fenilecetsav-klorid-oldatot adunk, amelyet 104 g 3-bróm-5-10 -nitro-4-hidroxi-fenil-ecetsav 400 ml dimetil-formamiddal készített oldatából állítottunk elő, 26,8 ml tionil-klorid —10C° hőmérsékleten történő hozzáadása útján. Ezután a diklór-metánt ledesztilláljuk, a maradékot vízbe öntjük, az ennek hatására kép-15 ződött csapadékot szűréssel elkülönítjük és megszárítjuk. Ily módon 7-(3-bróm-5-nitro-4-hidroxi-fenil -acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk, amelynek infravörös színképe az alábbi jellemző értékeket mutatja: 1780, 1740, 1670, 20 1550, 1250, 1160, 1110, 1080, 1040 cm" 1. Hozam: 90% körül. A fent leírttal egyező módon állítjuk elő az alább felsorolt, in situ előállított savkloridokat: 25 3-klór-5-nitro-4-hidroxi-fenil-ecet sav-klorid, 3,5-dinitro-4-hidroxi-fenil-ecetsav-klorid, 3,5-diklór-4-hidroxi-fenil-ecet sav-klorid, 7-a minő - 3-a cet o ximetil-cef-3-em-4-karbonsawal 30 való reagáltatása útján az alább felsorolt további hasonló vegyületeket: 7-( 3-klór-5-nitro-4-hidroxi-feriil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav, az infravörös színképben: 1765, 1690, 1645, 1515, 1425, 1340, 35 1250 cm"1 , hozam 83%, 7-(3,5-dinitro-4-hidroxi-fenil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav, az infravörös színképben: 1760, 1680, 1640, 1550, 1425, 1350, 1260 cm"1, hozam 95%, 4C 7 -( 3,5-diklór-4-hidroxi-fenil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav, infravörös színkép: 1770, 1720, 1650, 1530, 1485, 1410, 1230 cm , hozam: 80-85%. 45 b) l,06g 7-(3-bróm-5-nitro-4-hidroxi-fenil-aceta mid o) -3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat és 232 mg 1-metil-tetrazol-5ril-tiolt 8 ml vízben szuszpendálunk szobahőmérsékleten, majd a szuszpendált anyagokat nátrium-hidrogén-karbonát hozzá-50 adása útján oldatba visszük, amihez az elegy pH-értékét 4 és 7 közé kell állítani. Az így kapott oldatot 3 óra hosszat melegítjük 70 C hőmérsékleten, majd vizes sósavval erősen megsavanyítjuk és az ennek hatására képződött csapadékot szűréssel 55 elkülönítjük és megszárítjuk. Ily módon 3-(l-metil-tetrazol-5-il-merkaptometil)-7-(3-bróm-5-nitro-4-hidroxi-fenil-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk, amelynek infravörös színképe: az alábbi jellemző értékeket mutatja: 1785, 1730, 1670, 1630, 1545, 60 1470, 1425, 1360, 1330, 1270, 1180, 1110 cm"1 . Hozam: 45%. A fent leírthoz hasonló módon állítjuk elő az a) szakaszban felsorolt cefalosporánsavakból, 1-metil-tetrazol-5-il-tiollal való reagáltatás útján az alábbi 65 cef-3-em-4-karbonsav-származékokat: 5
