169893. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 7-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására

•5 169893 6 dalomban részletesen leírt módszerekkel folytathatjuk le. A találmány körébe tartozik továbbá a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületeket és/vagy azok könnyen hasítható észtereit és/vagy fiziológiai szempontból ártalmatlan sóit hatóanyagként, valamely szilárd, folyékony vagy félfolyékony vivőanyag és/vagy gyógyszerészeti segédanyag, valamint adott esetben valamely más gyógyászatilag hatásos vegyület kíséretében tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is, az ilyen készítményeket a szokásos gyógyszerészeti eljárásokkal állítjuk elő megfelelő adagolási egységek alakjában. A találmány szerinti eljárás során felhasználásra kerülő kiindulási vegyületek vagy már ismert anyagok, vagy pedig az ismert ilyen vegyületekhez hasonló módon, önmagukban ismert eljárásokkal állíthatók elő. így például az R helyén -S-Het csoportot tartalmazó (II) általános képletű savak 7-amino-cefalosporánsavból (vagyis a megfelelő, R helyén -O-CO-CH3 csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületből) állíthatók elő, az ismert Het-SH általános képletű heterociklusos tiolokkal vagy a megfelelő fém-merkaptidokkal való reagáltatás útján, ezt a reakciót például a megfelelő alkálifémsók kiindulási anyagként való alkalmazásával, forró vizes acetonos közegben folytathatjuk le. A (III) általános képletű fenil-ecet savak — amennyiben még nem ismeretesek — az ismert 4-hidroxi-fenil-ecetsavból állíthatók elő, a kívánt szubsztituensek önmagukban ismert módszerekkel, például elektrofil szubsztitúció útján történő bevitelével. A (II) általános képletű savaknak a találmány szerinti eljárásban felhasználható funkcionális származékaiként elsősorban a könnyen hasítható észterek, mint a terc-butilészter, a trimetil-szililészter (amely például in situ állítható elő a (II) általános képletű vegyület N-trimetil-szilil-acetamiddal való reagáltatása útján), valamint az egyéb fentebb említett észterek jönnek tekintetbe. További alkalmas funkcionális származékok a sók, különösen az említett savak semleges sói. Különösen alkalmasak erre a célra az alkálifémsók, például a nátriumvagy káliumsó, valamint az alkáliföldfémsók, például a nátrium- vagy káliumsó, valamint az alkáliföldfémsók, például a magnézium- vagy kalciumsók, valamint az ammóniumsók. Ez utóbbiak sorában különösen az aminokból, elsősorban a tercier aminokból, például trietil-aminból, trietanol-aminból, piridinből, kollídinból és hasonlókból levezethető sók előnyösek. Ezeket a sókat vagy már kész állapotban alkalmazzuk, vagy pedig in situ állítjuk őket elő a megfelelő (II) általános képletű savból és valamely bázisos vegyületből, például nátrium-hidrogén-karbonátból, dinátrium-hidrogén-foszfátból vagy trietil-aminból. A (III) általános képletű savak aktivált származékaiként különösen a halogenidek, elsősorban a kloridok és bromidok, továbbá az anhidridek és vegyes anhidridek, valamint az azidok és aktivált észterek, például a p-nitro-fenollal, 2,4-dinitro-fenollal, p-nitro-fenilmerkaptánnal, metilén-ciánhidrinnel vagy N-hidroxi-szukcinimiddel aktivált észterek jönnek tekintetbe. A (III) általános képletű savak vegyes anhidridjeiként például a rövidszénláncú alkánsavakkal, különösen az ecetsavval vagy szubsz-5 tituált ecetsavakkal, pl. triklór-ecetsawal, pivalinsawal vagy cián-ecetsawal képezett vegyes anhidridek, továbbá a szénsav-félészterekkel képezett vegyes anhidridek (amilyenek például klórhangyasav-benzilészterrel, -p-nitro-benzilészterrel, -izobutil-10 észterrel, -etilészterrel vagy -allilészterrel való reagáltatás útján képezhető a (III) általános képletű savakból) alkalmazhatók. A (III) általános képletű savak valamennyi említett aktivált származéka előnyösen in situ állítható elő a (III) általános kép-15 létű savakból. A (II) általános képletű cefem-származékoknak illetőleg funkcionális származékaiknak a (III) általános képletű fenil-ecetsavakkal illetőleg aktivált származékaikkal való reagáltatása általában vala-20 mely, a reakció szempontjából közömbös oldószer jelenlétében történhet. Oldószerként különösen klórozott szénhidrogének, például diklór-metán vagy kloroform, éterek, például dietiléter, tetrahidrofurán vagy dioxán, ketonok, például aceton vagy 25 butanon, amidök, például dimetil-formamid dimetil•acetamid vagy hexametil-foszforsav-triamid, szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid, víz, továbbá szerves vagy vizes szervetlen bázisok alkalmazhatók. Felhasználhatók reakcióközegként az említett oldó-30 szerek különféle elegyei is. Amennyiben valamely (I) általános képletű vegyület sóját kívánjuk előállítani, úgy oldószerként különösen az illető só képzésére szolgáló bázis, például trietil-amin feleslege, vagy pedig vizes nátrium-hidroxid-oldat alkalmaz-35 ható. A (II) általános képletű vegyületnek illetőleg funkcionális származékának a (III) általános képletű vegyülettel illetőleg aktivált származékával való reagáltatása általában -70 C° és +80 C° közötti, 40 előnyösen —50 C° és +30 C° közötti, különösen pedig -40 C° és 0 C° közötti hőmérsékleten folytatható le. A reakcióidő függ a választott kiindulási vegyületek természetétől és a reakcióhőmérséklettől is, általában 5 perctől 72 óráig terjedő reakció-45 idővel dolgozhatunk. Különösen előnyös lehet a (II) általános képletű savat valamely észter, elsősorban terc-butilészter alakjában alkalmazni kiindulási anyagként és ezt a szabad (III) általános képletű helyettesített fenil-50 -ecetsavval reagáltatni, ilyen esetben a reakciót előnyösen valamely vízmegkötőszer jelenlétében folytatjuk le. Vízmegkötőszerként például karbodiimidek, elsősorban diciklohexil-karbodiimid alkalmazhatók, így például a 7-amino-cefalosporánsav-terc-55 -butilésztert diciklohexil-karbodiimid és valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószer, elsősorban diklór-metán, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid vagy ezek valamely elegye jelenlétében reagáltathatjuk a (III) általános képletű savval, mi-60 mellett a (II) és (III) általános képletű kiindulási vegyületet és a dicMohexil-karbodiimidet lényegileg ekvimolekuláris mennyiségekben alkalmazhatjuk. A (II) általános képletű kiindulási vegyületeknek a (III) általános képletű savak aktivált szárma-65 zékaival való reakcióját előnyösen alkalikus közeg-3