169893. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 7-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására

169893 hatók kiindulási anyagként is különféle további gyógyhatású vegyületek előállítására. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek Z helyén egy a 3- és 5-helyzetben diszubsztituált 4-hidroxi-fenil-csoportot tartalmaznak. Az ilyen Z csoportok előnyös példáiként a 3,5-dibróm-, 3,5-diaminó-, 3,5-diformilamino-, 3-fluor-5-klór-, 3-fluor-5-bróm-, 3-fluor-5--nitro-, 3-fluor-5-amino-, 3-fluor-5-formilamino-, 3-klór-5-bróm-, 3-bróm-5-formüamino- és 3-nitro-5--amino-4-hidfoxi-fenil-csoportok említhetők. Különösen előnyösek azonban a 3,5-difluor-, 3,5-dinitro-, 3-klór-5-nitro-, 3-klór-5-amino-, 3-klór-5--formilamino-, 3-bróm-5-nitro- és 3-bróm-5-amino-4--hidroxi-fenil-csoportok. Állhat továbbá Z helyén 3,5-diklór-, 3-formilamino-5-nitro- és 3-amino-5-formilamino-4-hidroxi-fenil-csoport is. A Het heterociklusos csoport előnyösen 1-metil-tetrazol-5-il-, 3-metil-l ,2,4-tiadiazol-5-il- vagy 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-csoport lehet. Az R fenti meghatározása keretében különösen előnyös a -O-CO-CH3 csoport. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek könnyen hasítható észterei sorában elsősorban a terc-butilészter, továbbá például a trimetil-szilil-, benzil-, benzhidril-, triklór-etil-, benzoil-metil-, p-metoxi-benzil- és a metoxi-metil-észterek, továbbá a pivaloiloxi-metil-észter említendők. A fentieknek megfelelően a találmány szerinti eljárással elsősorban olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben az általános jelekkel jelölt szubsztituensek legalább egyike a fentiekben előnyösnek mondott jelentéssel bír. Egyes előnyös vegyületek az (I) általános képlet fenti meghatározásán belül az alább felsorolt (la)—(In) csoportokba sorolhatók, amelyekben az alábbi felsorolásban szereplő szubsztituensek az itt megadott jelentésűek, míg a többi általános jellel jelölt szubsztituens jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel: (Ii): (Ij): Z R (la): R -O-CO-CH3, (Ib): R 3-metil-l ,2,4-tiadiazol-5-il-merkapto-csoport, (Ic): R 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-merkapto-csoport, (Id): R 1 -metil-tetrazol-5-il-merkapto-c so port, (le): Z 3,5-difluor-4-hidroxi-fenil-, 3,5-dinitro-4-hidroxi-fenil-, 3-klór-5-nitro-4-hidroxi-fenil-, 3-klór-5-amino-4-hidroxi-fenil-, 3-bróm-5-nitro-4-hidroxi-fenil-vagy 3-bróm-5-amino-4-hidroxi-fenil-csoport, (If): Z az (le) alatt megadott jelentésű, R -O-CO-CH3, (lg): Z az (le) alatt megadott jelentésű, R 3-metil-l ,2,4-tiadiazol-5-il-merkapto-csoport, :ih): Z az (le) alatt megadott jelentésű, R 5-metil-l ,3,4-tiadiazol-2-il-merkapto-csoport, 10 (Ik): Z R (11): Z 15 R (lm): Z R 20 (In): Z az (le) alatt megadott jelentésű, 1 -metil-tetrazol-5-il-merkapto-csoport, 3,5-diamino-4-hidroxi-fenil-, 3,5 -dibróm-4-hidroxi-fenil-, 3,5-diformilamino-4-hidfoxi-fenil-, 3-fluor-5-nitro-4-hidroxi-fenil-, 3-fluor-5-amino-4-hidroxi-fenil-, 3-bróm-5-formilamino-4-hidroxi-fenilvagy 3-nitro-5-amino-4-hidroxi-fenil-csoport, az (Ij) alatt megadott jelentésű, -O-CO-CH3 csoport, az (Ij) alatt megadott jelentésű, R 3-metil-l ,2,4-tiadiazol-5-il-5--merkapto-csoport, az (Ij) alatt megadott jelentésű, R 5-metil-l ,3,4-tiadiazol-2-il-merkapto-csoport, az (Ij) alatt megadott jelentésű, R 1 -metil-tetrazol-5-il-merkapto-csoport. A fenti meghatározásnak megfelelő új (I) álta-25 lános képletű vegyületeket, valamint könnyen hasítható észtereiket és fiziológiai szempontból ártalmatlan sóikat a találmány értelmében oly módon állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű 3-CH2 R-7-amino-cef-3-em-4-karbonsavat - ahol R 30 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — vagy e sav valamely funkcionális származékát egy (III) általános képletű helyettesített fenil-ecetsawal - ahol Z jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel - vagy e sav valamely ak-35 tivált származékával reagáltatunk, vagy valamely, egyébként az (I) általános képlet fenti meghatározásának megfelelő vegyületben jelenlevő funkcionálisan módosított hidroxil- vagy 40 aminocsoportokat szolvolizáló vagy hidrogenolizáló hatású szerekkel való kezelés útján felszabadítunk, és kívánt esetben a kapott vegyületben az R és/vagy Z helyettesítőt valamely, ugyancsak R és/vagy Z fenti meghatározása alá eső más helyet-45 tesítővé alakítunk át vagy cserélünk ki, oly módon, hogy egy nitrocsoportot redukálószerrel való kezelés útján aminocsoporttá redukálunk és/vagy egy aminocso portot formilezőszerrel való kezelés útján formil-amino-csoporttá alakítunk át és/vagy egy 50 acetoxicsoportot valamely Het-SH általános képletű tiollal -ahol Het jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel - vagy valamely megfelelő merkaptiddal való reagáltatás útján a megfelelő -S-Het csoporttá alakítunk át és/vagy egy karb-55 oxilcsoportot valamely észterezőszerrel való reagáltatás útján a megfelelő könnyen hasítható karbonsavészter-csoporttá alakítunk át és/vagy a só vagy észter alakjában kapott vegyületből az (I) általános képletű savat felszabadítjuk és/vagy valamely savas 60 vagy bázisos (I) általános képletű vegyületet valamely bázissal vagy savval való reagáltatás útján a megfelelő fiziológiai szempontból ártalmatlan sóvá alakítunk át. Mindezeket az átalakításokat önmagukban is-65 mert, a cefalosporin-kémiában szokásos és az iro-2