169891. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-[2-(klór-fenoxi)-izobutiril]-béta-nikotinoil-glikol-diészter előállítására

3 169891 4 savas sójával reagáltatva nem következik be a piridin-nitrogénatom kvaternizálódása, mivel a „Synthetische Arzneimittel" című kézikönyvből (kiadó Dr. W. Knobloch, Akademie-Verlag, Berlin, 1961, 531. oldal) ismeretes, hogy piridint cetil-kloriddal vagy más 8-nál nagyobb szénatomszámú alkil-kloriddal reagáltatva túlnyomórészt N-cetil-piridinium-klorid képződik. E jól ismert reakció alapján meglepő, hogy ha a találmány szerint az a-[2-(p•klór-fenoxi)-izobutiril]-0-klór-etil-észtert nikotinsav alkálisójával reagáltatjuk, nem következik be a piridin-nitrogén alkilezése, hanem a kívánt a-[2-(p-klór-f e no x i) - izobutiril]-/3-nikotinoil-etilénglikol-diésztert kapjuk 90—95% kitermeléssel. A találmány szerinti eljárásban előnyösen nikotinsav-nátriumsót (nátrium-nikotinátot) használunk, bár más alkálisók, mint lítium-nikotinát vagy kálium-nikotinát is megfelelő. A reakciót célszerűen poláris, magas forráspontú oldószerben hajtjuk végre, a használható oldószerek közé tartozik a tetrahidrofurán, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, közülük a találmány szerint előnyben részesítjük a dimetil-formamidot, mert ebben az esetben állítjuk elő legjobb kitermeléssel az a-[2-(p-klór-fenoxi)-izobutiril]-(3-nikotinoil-etilénglikol-diésztert. A találmány szerinti eljárást melegítés közben hajtjuk végre, poláris oldószert használva igen előnyös reakcióhőmérséklet a 120-180 C . Ezen a hőmérsékleten a teljes átalakuláshoz szükséges reakcióidő 20-200 perc, bár magas hőmérsékleten rövidebb idő alatt is kielégítően megy végbe a reakció. Az a-[2-(p-klór-fenoxi)-izobutiril]-|3-nikotinoil-etilénglikol-diészter találmány szerinti előállítása akkor vezet különösen jó kitermeléshez, ha a-[2-(p-klór-fenoxi)-izobutiril]-j3-klór-etil-észtert nátrium-nikotináttal reagáltatunk 30-120 percig, forrásban levő dimetil-formamidban. Előnyösen a forrásban levő dimetil-formamidnak mintegy 5%-át egyidejűleg ledesztilláljuk, hogy a keletkezett illékony szennyezéseket a reakcióelegyből eltávolítsuk. A reakció végbemenetele után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük és a képződött nátrium-kloridot leszűrjük, majd a leszűrt nátrium-kloridot többször átmossuk kevés dimetil-formamiddal. A dimetil-formamid-mosófolyadékot egyesítjük a reakcióoldattal, majd a dimetil-formamidot mérsékelten magas hőmérsékleteri vákuumban teljesen ledesztilláljuk. A visszamaradó, közel dimetil-formamid-mentes nyers a-[ 2 -(p-k lór-fenoxi)-izobutiril]-0-nikotinoil-etilénglikol-diésztert izopropanollal felvesszük, derítő reagens hozzáadása után forrásban levő izopropanolban mintegy 40-120 percig keverjük, majd a derítőszert leszűrjük a forró oldatból. Alkalmas derítőszer például a Tonsil 70 CC. A kívánt terméket tartalmazó meleg oldatot azután körülbelül 1 :1 arányban hideg izopropanollal elegyítjük, amikor is a kívánt észter kristályosodásnak indul. 6—10 óra alatt 6-8 C -on a kívánt termék kikristályosodik, a kristálypépet lecentrifugáljuk, aprítjuk és szárítjuk. Fehér vagy világossárga termék formájában 70-75% kitermeléssel állítunk elő a-{2-(p-klór-fenoxi)-izobutiril]-^-nikotinoil-etilénglikol-diésztert. Az anyalúgot feldolgozva még mintegy 20% észtert izolálunk, úgyhogy a találmány szerinti eljárással körülbelül 90-95% kitermelés érhető el. A találmány szerinti eljárásban használt reagensek, oldószerek és segédanyagok általában könnyen hozzáférhető, kereskedelmi forgalomban levő anyagok. Ha az a-[2-(p-klór-fenoxi)-izobutiril]-j3-klór-etil-5 -észter nem állna rendelkezésre megfelelő mennyiségben és/vagy tisztaságbán, akkor igen könnyen előállítható például klór-etanolból és p-klór-fenoxi-izovajsavból. Például 4 mól klór-etanolt 1 mól p-klór-fenoxi-vaj savval katalitikus mennyiségű bór-10 -trifluorid (körülbelül 5%, a savra vonatkoztatva) jelenlétében 100 C -ra melegítünk és ezen a hőmérsékleten 50—60 percig reagáltatjuk. A felesleges klór-etanolt ledesztilláljuk, a maradékot kloroformmal felvesszük és többször 10%-os nátrium-hidro-15 gén-karbonát-oldattal mossuk, szakaszosan desztillálva az a-[2-(p-klór-fenoxi)-izobutiril]-)3-klór-etil-észter vízsugárvákuumban bomlás nélkül desztillálható. Forráspontja 181 C /13torr. 2ö A találmány megvilágítására szolgál a következő példa, a találmány oltalmi körének korlátozása nélkül. 25 Példa Lepárlóoszloppal és keverővel ellátott lombikba bemérünk 8,31 kg a-[2-(p-klór-fenoxi)-izobutiril]-0--klór-etil-észtert, 4,35 kg nátrium-nikotinátot és 30 60,00 liter o

dimetil-formamidot és keverés és 150-155 C -ra való melegítés közben 60 percig reagáltatjuk az eleggyel. A reakció folyamán a lepárlóoszlop segítségével légköri nyomáson 3 liter dimetil-formamidot ledesztillálunk. A reakció lezajlása 35 után a csapadékot lehűtjük szobahőmérsékletre és a kivált konyhasót szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrőpogácsát körülbelül 8 liter dimetil-formamiddal átmossuk. 40 A szűr lettel vákuumlepárlást végzünk 15-20 torrnál és eközben körülbelül 60 liter dimetil-formamidot eltávolítunk. A desztillációs maradékot 5 liter izopropanollal és 0,5 kg aktívszénnel 60 percig keverés és visszafolyatás közben forraljuk, majd 45 présszűrőn leszűrjük. A szűrőtésztát körülbelül 2 liter izopropanollal mossuk. Végül a szűrlethez 3 liter hideg izopropanolt adunk és 10 C -on kristályosítjuk. Éjszakán át állni hagyjuk, majd a reakcióter-50 méket centrifugáljuk és vákuum-szárítószekrényben 30 C -on szárítjuk. A következő sarzsnál az anyalúgot használjuk izopropanol helyett. Körülbelül 10 kg 46-48 C° olvadáspontú a-[2--(p-klór-fenoxi)-izobutiril]-^-nikotinoil-etilénglikol-55 -diésztert kapunk (az elméleti kitermelés 91%-a). A termék analitikai jellemzői a következők: Számított: C = 59,40%, H=4,95%, Cl = 9,80%, N = 3,85%, 60 Talált: C =59,22%, H =4,98%, Cl = 9,59%, N = 3,88%. Az 1 941 217 számú NSZK-beli szabadalmi leírás szerinti termékkel összehasonlítva, az előállított 65 vegyület a következő tulajdonságokat mutatja: 2