169873. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzazocin-származékok előállítására
3 169873 4 (+ )-3-ciklopropilmetil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-8-hidroxi--6-metil-3-benzazocin; racém 3-allil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-8-hidroxi-6-metil-3--benzazocin; ( — )-3-allil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-8-hidroxi-6-metil-3--benzazocin; ( + )-3-allil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-8-hidroxi-6-metil-3--benzazocin; racém 6-etil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-8-hidroxi-3,6-dimetil-3-benzazocin; ( — )-6-etil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-8-hidroxi-3,6-dimetil-3-benzazocin; ( + )-3-etil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-8-hidroxi-3,6-dimetil-3-benzazocin; racém 3-allil-6-etil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-8-hidroxi-6--metil-3-benzazocin; (— )-3-allil-6-etil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-8-hidroxi-6-metil-3-benzazocin; (+ )-3-alliI-6-etil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-8-hidroxi-6-metil-3-benzazocin; racém 3-ciklopropilmetil-6-etil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-8--hidroxi-6-metil-3-benzazocin; (— )-3-ciklopropilmetil-6-etil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-8--hidroxi-6-metil-3-benzazocin; (+ )-3-ciklopropilmetil-6-etil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-8--hidroxi-6-metil-3-benzazocin. A találmányunk szerinti eljárással az (I) általános képletű benzazocin-származékokat és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat oly módon állíthatjuk elő; hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R2, R 3 és R 4 a fenti jelentésű és R x jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport) vagy savaddíciós sóját az R^-csoportnak hidroxil-csoporttá történő átalakítása céljából éterhasító ágenssel, előnyösen valamely vizes savval, különösen hidrogénbromiddal vagy egy Lewis-savval különösen bórtribromiddal kezeljük; vagy b) valamely (III) általános képletű vegyületet (mely képletben R3 és R 4 jelentése a fent megadott) vagy savaddíciós sóját valamely, az R2 csoport leadására képes ágenssel, előnyösen valamely alkil-, alkenil-, ciklopropilalkil- vagy fenilalkilhalogeniddel reagáltatjuk vagy egy megfelelő savhalogeniddel s azt követően egy fémhidriddel kezeljük; majd — tetszésszerinti sorrendben és kívánt esetben — egy kapott racemátot az optikailag aktív antipódokra szétválasztunk és egy kapott bázist gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk. A (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagok többlépéses eljárással állíthatók elő. Az egyenes lépéseket az I. reakciósémán tüntetjük fel. A képletekben Rlf R 2 , R 3 és R 4 a fenti jelentésű; R 5 jelentése acilcsoport, előnyösen acetil-csoport; R6 jelentése megfelelő védő-csoport, előnyösen acil- vagy R8 -cal együtt ftaloil-csoport; amennyiben R6 nem ftaloil-csoportot képvisel, a nitrogénatomhoz kapcsolódó R8 jelentése hidrogénatom. Az a) lépésben a megfelelő aldehidet [(I) általános képletű vegyület] egy ketonnal [a (2) általános képletű vegyület] a szokásos reakció-körülmények között kondenzálunk. A kapott telítetlen ketont [a (3) általános képletű vegyület] a megfelelő telített alkohollá [a (4) általános képletű vegyület] redukáljuk, pl. hidrogénnel Raney-nikkel jelenlétében, a b) lépés szerint. A c) lépés szerint a kapott alkoholt savas körülmények között történő melegítéssel a megfelelő tetrahidronaftalinná ciklizáljuk [(5) általános képletű vegyület]. Ebből a vegyületből a (6) általános képletű ketont szokásos mód-5 szerekkel (pl. krómsavanhidrides kezeléssel) állítjuk elő (d-lépés). A kapott ketont [(6) általános képletű vegyület] az e-lépés során a megfelelő oximmá nitrozáljuk [(7) általános képletű vegyület]. A kapott oximot az f) lépés szerint szokásos módszerekkel gyűrűfelnyitás 10 közben felhasítjuk (pl. tozilkloriddal és lúggal történő kezeléssel). A kapott benzoesav-származékot [(8) általános képletű vegyület] a g) lépés során a megfelelő amino-benzoesav-származékká [(9) általános képletű vegyület], majd a megfelelő aminoalkohollá redukáljuk [(10) álta-15 lános képletű vegyület]; a redukciót pl. lítiumalumíniumhidriddel hajthatjuk végre. Az i) lépés szerint acilezünk és a nitrogénatomra védőcsoportot viszünk fel (az R5 és R 6 , illetve R 8 csoportok bevitele), mely pl. ecetsavanhidriddel ecetsavban vagy ftálsavanhidriddel ecet-20 savban történhet. A kapott (11) általános képletű vegyületet (ahol R5 előnyösen acetil-csoport és R 6 R 8 -cal előnyösen ftaloil-csoport) klórozószerrel (pl. sósavgázzal) kezeljük és ily módon az —OR5 csoportot klóratomra cseréljük le. 25 A (12) általános képletű klórmetil-vegyületet a k) lépésben a megfelelő ciánmetil-vegyületté alakítjuk [(13) általános képletű vegyület); a reakciót pl. alkálifémcianidok (előnyösen nátrium- vagy káliumcianid) segítségével hajthatjuk végre. A reakciót célszerűen 30 aprotikus poláros oldószer (pl. dimetilszulfoxid, N,N-dimetil-formamid, előnyösen dimetilszulfoxid) jelenlétében végezhetjük el. A kapott ciánmetil-vegyületet [(13) általános képletű vegyület] ezután a megfelelő aminoecetsav-származékká 35 alakítjuk [(16) általános képletű vegyület]. Az átalakítást — az I. reakciósémán feltüntetett módon — úgy végezhetjük el, hogy a (13) általános képletű vegyületet előbb a megfelelő etilészterré [(14) általános képletű vegyület] alakítjuk. Az átalakítást szokásos módszerekkel [pl. a 40 (13) általános képletű ciánmetil-vegyület alkoholízisével] hajthatjuk végre. Az alkoholízis során a ciánmetil-vegyületet vízmentes etanolban és vízmentes savval (pl. előnyösen sósavval) a reakcióelegy forráspontján melegítjük. A kapott imidoészter-só víz hozzáadása után az 45 észterré alakul. Az alkoholízist továbbá a (13) általános képletű ciánmetil-vegyület ásványi savval telített etanolban való feloldásával is elvégezhetjük. A savval telített etanolos-oldat előállításához előnyösen hidrogénhalogenideket (pl. sósavat vagy hidrogénbromidot) vagy 50 kénsavat alkalmazhatunk. A kapott (14) általános képletű etilészter-származékot a megfelelő (15) általános képletű ecetsav-származékká hidrolizáljuk (m) lépés). A hidrolízist a szokásos módon végezhetjük el, pl. úgy, hogy az észtert vizes oldatban 55 savas vagy bázikus katalizátorokkal kezeljük. Savas katalizátorként pl. sósavat vagy kénsavat, míg bázikus katalizátorként célszerűen alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxidokat (pl. nátrium-, kálium- vagy kalciumhidroxidot stb.) alkalmazhatunk. 60 A kapott (15) általános képletű ecetsav-származék nitrogénatomjához kapcsolódó védő-csoportot az n) lépés során lehasítjuk és ily módon a (16) általános képletű aminosav-származékhoz jutunk. A védő-csoport lehasítását önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük 65 el. A védő-csoport helyén levő acil-csoportokat dezacile-2
