169873. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzazocin-származékok előállítására
5 169873 6 zéssel hasíthatjuk le, pl. a (15) általános képletű vegyület savas vagy lúgos oldatban való melegítése útján. E célra savként sósavat, kénsavat stb.; míg bázisként pl. nátrium- vagy káliumhidroxidot alkalmazhatunk. Az R6 , R8 helyén levő ftaloil-csoportot lúggal (pl. nátriumhidroxiddal) történő kezeléssel vagy hidrazinolízissel (pl. hidrazin-hidrát segítségével) hasíthatjuk le. A (16) általános képletű amino vegyületet a (13) általános képletű ciánmetil-vegyületből oly módon is előállíthatjuk, hogy a nitrogénatomhoz skapcsolódó védő-csoportot az n) lépés szerint lehasítjuk, a kapott aminonitrilt a megfelelő etilészterré, majd a megfelelő ecetsav-származékká alakítjuk — az (/) és (m) lépések értelmében. A kapott (16) általános képletű aminosav-származékot az o) lépésben a megfelelő (17) általános képletű laktonná kondenzáljuk. A reakciót sokféleképpen végezhetjük el. így pl. a (16) általános képletű vegyületet termikus kezelésnek vethetjük alá. A termikus kondenzációt célszerűen szobahőmérséklet feletti hőmérsékleten hajthatjuk végre, előnyösen a reakcióelegy forráspontján dolgozhatunk. A termikus kondenzációt előnyösen vízzel azeotrop elegy képzésére alkalmas, magas forráspontú oldószer jelenlétében hajthatjuk végre (pl. tetralin, xilol stb.). Amennyiben termikus kondenzáció útján képezünk laktámot, a (16) általános képletű vegyületet előbb előnyösen szekunder aminná alakítjuk, mely a kondenzáció gyorsabb elvégzését teszi lehetővé. Előnyösen képezhetjük a (16a) általános képletű benzilszármazékot (ahol Rx , R 3 és R 4 a fenti jelentésű). Ez utóbbi vegyületet pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy a (16) általános képletű aminosav-származékot nátriumbórhidrid jelenlétében benzaldehiddel reagáltatjuk. Amennyiben a termikus kondenzációnál a (16a) általános képletű benzil-származékot alkalmazzuk, a nitrogénatomon benzil-csoportot hordozó laktámot kapunk. A (16a) általános képletű vegyületek kondenzációja során kapott vegyületek a (17a) általános képletnek felelnek meg (mely képletben R1( R 3 és R 4 a fenti jelentésű, és R7 jelentése benzil-csoport). A kapott (17) általános képletű vegyületet a p) lépés során a (18) általános képletű vegyületté redukáljuk. A redukciót önmagában ismert módon végezzük el, pl. a laktámnak megfelelő redukálószerrel (pl. lítiumalumíniumhidriddel, lítiumbórhidriddel, diboránnal stb.) történő kezelése útján. Az R7 helyén benzil-csoportot tartalmazó (17a) általános képletű vegyületeket kívánt esetben a szokásos katalitikus dehidrogénezési módszerekkel debenzilezhetjük. A debenzilezést a laktam redukciója előtt vagy után végezhetjük el. A (18) általános képletű vegyületeket az R2 csoport leadására képes ágenssel történő reagáltatással (II) általános képletű kiindulási anyagokká, vagy a 8-helyzetű éter-csoport lehasítására alkalmas ágenssel való kezeléssel a (III) általános képletű kiindulási anyagokká alakíthatjuk. E reakciókat a (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagoknak az alábbiakban ismertetésre kerülő átalakításához hasonlóan végezhetjük el. A találmányunk tárgyát képező eljárás egyik változata szerint valamely (II) általános képletű kiindulási anyagot vagy savaddíciós sóját éter-hasításra alkalmas ágenssel reagáltatjuk. Az éter-csoport lehasításához vizes savakat (pl. hidrogénbromidot vagy hidrogénjodidot), Lewissavakat (pl. bórtribromidot) vagy piridin-hidrokloridot alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen magasabb hőmérsékleten (a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten) hajthatjuk végre. Bórtribromid alkalmazása esetén azonban alacsony hőmérsékleten (előnyösen kb. - 80 C°-on) dolgozunk. 5 Eljárásunk másik változata szerint valamely (III) általános képletű kiindulási anyagba vagy savaddíciós sójába az R2-csoportot bevisszük. A reakció során a kiindulási anyagot valamely, az R2 -csoport leadására képes ágenssel kezeljük. Előnyösen oly módon járhatunk 10 el, hogy előbb az N-nátriumsót állítjuk elő, melyet az R2 -csoport leadására képes ágenssel kezelünk. E célra pl. alkilhalogenidek, alkilszulfátok, alkenilhalogenidek, cikloalkilalkilhalogenidek, fenilalkilhalogenidek stb. alkalmazhatók. Az N-nátrium-származékot az NH-vegyü-15 let és nátriumhidrid melegítésével állíthatjuk elő. Alkilezőszerként előnyösen alkilhalogenideket (pl. metiljodidot, etilbromidot), cikloalkilalkilhalogenideket (pl. ciklopropilmetilkloridot), alkenilhalogenideket (pl. allilbromidot) alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen apro-20 tikus szerves oldószerben (pl. dimetilformamidban vagy dimetilszulfoxidban) és kb. 0—150 C°-on végezhetjük el. Az R2 -csoportot továbbá oly módon is bevihetjük, hogy a (III) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját a megfelelő savhalogeniddel (különösen a sav-25 kloriddal, pl. ciklopropilkarbonilkloriddal vagy fenacetilkloriddal) reagáltatjuk, majd a képződő savimidét redukálószerrel (pl. diboránnal) redukáljuk. A 8-helyzetben levő szabad hidroxil-csoportot a savhalogenid észterezi; a redukció során azonban a 8-észter vissza -30 alakul a 8-hidroxil-származékká. A savhalogenideket előnyösen a nitrogénatomon helyettesítetlen benzazocin nátriumsójával reagáltathatjuk, vagy savmegkötőszer (pl. piridin vagy trietilamin) jelenlétében a nitrogén helyettesítetlen benzazocinnal hozhatjuk reakcióba. 35 A savhalogenidekkel történő reagáltatásnál oldószerként előnyösen aprotikus szerves oldószereket (pl. dimetilformamidot vagy dimetilszulfoxidot) alkalmazhatunk. A savhalogenidekkel való reakciót előnyösen kb. 0—100 C°-on végezhetjük el. A képződő savimidek 40 redukcióját előnyösen iners szerves oldószerekben (pl. tetrahidrofuránban), mintegy 0 C° és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A (III) általános képletű kiindulási anyagokba vagy sóikba a metil-csoportot formaldehid és a megfelelő 45 katalizátor (pl. platina, palládium vagy Raney-nikkel) jelenlétében történő reduktív hidrogénezéssel is bevihetjük. Azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben R3 és R 4 egymástól eltérő jelentésű racetomátok vagy 50 optikailag aktív antipódok alakjában lehetnek jelen. Amennyiben racemát helyett optikailag aktív antipódokat kívánunk előállítani, az egyik közbenső terméket vagy a végterméket önmagában ismert módon rezolváljuk (pl. diaszterepmer sópár képzés útján). A rezolválás 55 során a racém közbenső terméket vagy végterméket optikailag aktív savval kezeljük. A közbenső termék rezolválása esetén előnyösen a (13) általános képletű ciánmetil-származékot, a (15) általános képletű acilamino-ecetsav-származékot, a (18) általános képletű 60 8-alkoxi-NH-benzazocint vagy a (II) általános képletű tercier amint választjuk szét az optikailag aktív antipódokra. Rezolváló savként előnyösen borkősavat, kámforszulfonsavat, di-(p-tolil)-borkősavat, (—)-di-(0-izopropilidén)-2-keto-L-gülonsavat [(— )-DAG] stb. 65 alkalmazhatunk. A racém keverék és az optikailag aktív 3
