169870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás véralvadást gátló oligopeptid-származékok előállítására
13 169870 14 ben leírt módon járunk el, reaktánsokként 3 ml metanolos sósavat és 1,2 ml formalin oldatot használva, 0,45 g (82%) cím szerinti acil-tripeptid-aldehid-hidroklöridot kapunk. R| 0,58—0,63. 9. példa Terc-Butiloxikarbonil-D-metionil-L-prolil-L-argininaldehid-acetát előállítása 1. lépés: terc-butiloxikarbonil-D-metionil-L-prolin-diciklohexilammónium-só 2,14 g (5 mmól) terc-butiloxikarbonil-D-metionin 2,4,5-triklór-fenilésztert (W. Broadbent és munkatársai: J. Chem. 1967, 2632) feloldunk 8 ml piridinben és 0,58 g (5 mmól) L-prolin, valamint 0,7 ml (5 mmól) trietilamin hozzáadása után keverjük éjszakán át. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot vízben és éterben oldjuk, majd a két fázist elválasztjuk. Az éteres fázist kétszer mossuk vízzel, a vizes oldatokat egyesítjük és egyszer mossuk éterrel, majd 1 n kénsavval pH 3-ra savanyítjuk. Az elkülönült olajos terméket benzollal kioldjuk, a benzolos oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot feloldjuk 10 ml éterben és hozzáadunk 1 ml diciklohexilamint. A kivált kristályokat szűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. 2,3 g (87%) cím szerinti terméket kapunk. K\ 0,38—0,44. 2. lépés: NG -benziloxikarboníl-L-arginin-laktám-hidroklorid 3,9 g (10 mmól) terc-butiloxikarbonil-NG -benziloxikarbonil-L-arginin-laktámot (1. példa, 1. lépés) leöntünk 25 ml 2 n etil-acetátos sósav-oldattal és 0 C°-on keverjük 10 percig, majd szobahőmérsékleten 20 percig. A reakcióelegyet 75 ml etil-acetáttal hígítjuk, a csapadékot kiszűrjük, etilacetáttal mossuk és szárítjuk. 3,0 g (90%) cím szerinti terméket kapunk. Rf 0,4—0,5. 3. lépés: terc-butiloxikarbonil-D-metionil-L-prolil-NG -benziloxikarbonil-L-arginin-laktám 2.3 g (4,35 mmól) terc-butiloxikarbonil-D-metionil-L-prolin-diciklohexilamrhónium-sót (9. példa, 1. lépés) feloldunk 10 ml metilén-kloridban és — 15 C°-on hozzáadunk 0,05 ml (0,44 mmól) N-metil-morfólint és 0,6 ml (0,44 mmól) N-metil-morfolint és 0,6 ml (4,35 mmól) klórszénsav-izobutilésztert. A reakcióelegyet 5 percig keverjük — 15 C°-on, majd hozzáadunk 2,0 g (6 mmól) NG -benziloxikarbonil-L-argihin-laktám-hidrokloridot és 0,85 ml (6 mmól) trietilamint 10 ml dimetilformamidban oldva. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük — 15 C°on, majd szárítjuk nátrium-szulfáton és vákuumban bepároljuk. A maradékot petroléterrel eldörzsöljük, szűrjük és szárítjuk. 1,65 g (61%) cím szerinti terméket kapunk. R? 0,75—0,85. 4. lépés: terc-butiloxikarbonil-D-metionil-L-prolil-NG -benziloxikarbonil-L-argininaldehid. 1.4 g (2,26 mmól) terc-butiloxikarbönil-D-metionil-L-prolil-NG -benziloxikarbonil-L-arginin-laktámot feloldunk 10 ml tetrahidrofuránban és — 20 C°-on hozzáadunk 6,5 ml tetrahidrofurános lítium-alumíníum-hidrid -oldatot (az oldat 0,46 mmól/ml töménységű). 5 perc keverés után a reakcióelegyet pH 4-re savanyítjuk 0,5 n kénsavval, a tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk. A maradék oldatot 25 ml vízzel hígítjuk, majd 2X5 ml éterrel kirázzuk. Ezután a vizes fázist 2X 15 ml kloroformmal kivonatoljuk, az egyesített kloroformos oldatokat 2 X 10 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük, szűrjük és szárítjuk. 0,95 g (68%) cím szerinti terméket kapunk. Rj 0,5—0,6. 5. lépés: terc-butiloxíkarbonil-D-metionil-L-prolil-L-argininaldehid-hemiszulfát 0,95 g (1,54 mmól) terc-butiloxikarbonil-D-metioriil-L-prolil-NG -behziloxikarbonil-L-arginin-aldehidet feloldunk 20 ml metanolban, hozzáadunk 0,6 ml (3,08 mmól) diciklohexilamint és 0,4 g csontszenes palládiumot, majd hidrogénezzük. A reakció végén a katalizátort kiszűrjük, az oldatot bepároljuk, a maradékot feloldjuk 20 ml vízben és mossuk 5 ml etil-acetáttal. A vizes oldatot ezután pH 4-re savanyítjuk kénsavval, majd 1 n nátrium-hidroxiddal pH 8-ra lúgosítjuk és ismét kimossuk 2X5 ml etilacetáttal. Ezután a vizes oldatot szárazra pároljuk vákuumban, á maradékot feloldjuk 10 ml metanol-kloroform 1: 1 elegyében, a sókat kiszűrjük, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot éterrel eldörzsöljük. 0,65 g (80%) cím szerinti terméket kapunk. Rf 0,55—0,65. 10. példa terc-Butiloxikafbonil-D-metionil-L-prolil-L-argininaldehid-hémiszulfát-szulfoxid előállítása 0,41 g (0,83 mmól) terc-bütiloxikarbonil-D-metionil-L-prolil-L-argininaldehid-hemiszulfátot feloldunk 4 ml ecetsav és 1 nil víz elegyében, majd hozzáadunk 0,11 ml 30%-os vizes hidrogén-peroxid-oldatot és egy órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot éterrel eldörzsöljük, szűrjük és szárítjuk. 0,3 g (72%) cím szerinti terméket kapunk. R? 0,15— 0,25. 11. példa Benzoil-D-allo-izoleucil-L-prolil-L-argininaldehid-p-toluolszulfonát előállítása 1. lépés: benziloxikarbonil-D-alíö-izoleucil-L-prolin-diciklohexilammónium só 24,3 g (55 mmól) benziloxikarbönil-D-allo-izoleucint és 10,8 g (55 mmól) 2,4,5-triklór-fenolt feloldunk 60 ml etil-acetátban és jeges víz hűtés mellett hozzáadunk 11,3 g (55 mmól) diciklohexil-karbodiimidet. 3 óra után a kivált diciklohexil-karbamidöt kiszűrjük és az etilacetát oldatot bepároljuk. A maradékot feloldjuk 60 ml piridinben, hozzáadunk 5,75 g (50 mmól) L-prolint és 7,0 ml (50 mmól) trietilamint, majd 20 órát keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot oldjuk vízben és éterben, az éteres fázist mossuk vízzel. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
