169870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás véralvadást gátló oligopeptid-származékok előállítására

169870 (4,5 mmol) N-metil-morfolint, és az alábbi vegyes anhidrid oldathoz öntjük — 10 C° hőmérsékleten. 1,76 g (4 mmól) terc-butiloxikarbonil-L-valin diciklohexilamin-sót feloldunk 8 ml toluolban, és —10 C° hőmérsékleten hozzáadunk előbb 0,055 ml (0,4 mmól) 5 N-metil-morfolint, majd 0,53 ml (4 mmól) klórszénsav-butilésztert. A keletkezett szuszpenziót 10 percig keverjük — 10 C° hőmérsékleten, majd hozzáadjuk a fenti dimetilfarmamidos oldatot. A reakcióelegyet állni hagyjuk éjszakán át, a kivált sókat kiszűrjük, dimetil- 10 formamiddal mossuk, és a dimetilformamidos oldatokat vákuumban bepároljuk. A maradékot éterrel és vízzel eldörzsöljük, a keletkezett kristályos anyagot szűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. 1,46 g (75%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 162—164 C°. R? 0,73—0,83. 15 2. lépés: benziloxikarbonil-D-fenilalanil-L-valil-NG

-benziloxikarbonil-L-arginin-laktám 0,65 g (1,32 mmól) védett dipeptid-laktámot (2. példa, 20 1. lépés) leöntünk 5 ml 1 n ecetsavas sósav-oldattal, majd 20 perc után a keletkezett oldatot éterrel hígítjuk. A kivált anyagot szűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. A terméket (Rf 0,5—0,6) feloldjuk 4ml dimetilformamidban, hozzáadunk 0,7 g (1,4 mmól) benziloxikarbonil-D- 25 -fenilalanin-2,4,5-triklórfenilésztert és 0,25 ml (1,8 mmól) trietilamint. A reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten, majd bepároljuk. A maradékot feloldjuk 30 ml benzolban és 10 ml vízben. A benzolos fázist vfzzel mossuk, nátrium-szulfáton szá- 30 rítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot éterrel eldörzsöljük, szűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. 0,8 g (91%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 190—191 C°; R? 0,28—0,33. 35 3. lépés: benziloxikarbonil-D-fenilalanil-L-valiI-NG

-benziloxikarbonil-L-argininaldehid 3 ml 1 n jégecetes sósav-oldatot használunk. A kapott vegyületet reagáltatjuk 1,1 g (2,74 mmól) benziloxikarbonil-D-alanin-2,4,5-triklórfenilészterrel 5 ml olyan dimetilformamidban, mely 0,42 ml (3 mmól) trietilamint tartalmaz. A reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten, ezután bepároljuk, a maradékot vízzel és éterrel eldörzsöljük, szűrjük, és éterrel mossuk. 1,27 g (90%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 175— 177 C°;R? 0,90—0,95. 2. lépés: benziloxikarbonil-D-alanil-L-valil-NG

-benziloxikarbonil-L-argininaldehid 1,2 g (2 mmól) védett tripeptid-laktámot (3. példa, 1. lépés) 20 ml tetrahidrofuránban feloldunk és az 1. példa 3. lépésében leírt módon redukáljuk, azzal az eltéréssel, hogy 3,8 ml hidrid-oldatot használunk. 0,96 g (80%) cím szerinti aldehid-származékot kapunk. Rf 0,51—0,57. 3. lépés: D-alanil-L-valil-argininaldehid-acetát 0,9 g (1,5 mmól) védett tripeptid-aldehidet (3. példa, 2. lépés) dekarbobenzilezünk az 1. példa 4. lépésében leírt módon, azzal az eltéréssel, hogy oldószerként 0,77 ml dietilamint tartalmazó 19 ml metanolt használunk. 0,54 g (80%) cím szerinti terméket kapunk. R? 0,40—0,45. 4. példa Glicil-L-prolil-L-argininaldehid-hidroklorid előállítá-1. lépés: benziloxikarbonil-NG

-p-nitrobenziloxi-karbonil-L-arginin-laktám 0,72 g (1,07 mmól) védett tripeptid-laktámot (2. példa, 2. lépés) feloldunk 25 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és az 1. példa 3. lépésében leírt módon redukáljuk 2,05 ml hidrid-oldattal, 0,6 g (83%) cím szerinti védett tripeptid-aldehidet nyerünk. R9

f

0,55—0,65. 4. lépés: D-fenilalanil-L-valil-L-argininaldehid-acetát 0,55 g (0,83 mmól) védett tripeptid-aldehidet (2. példa, 3. lépés) dekarbobenzilezünk az 1. példa 4. lépésében leírt módon 10 ml metanolban, mely 0,42 ml dietilamint tartalmaz. 0,35 g (82%) cím szerinti terméket kapunk. Rf

3

0,4—0,5. 3. példa D-Alanil-L-valil-L-argininaldehid-acetát előállítása 1. lépés: benziloxikarboniI-D-alanil-L-válil-NG

-benziloxikarbonil-L-arginin-laktám 1,17 g (2,4 mmól) terc-butiloxikarbonil-L-valil-NG

-benziloxikarbonil-L-arginin-laktám (2. példa, 1. lépés) védő terc-butiloxikarbonil csoportját eltávolítjuk az 1. példa, 2. lépésében leírt módon, azzal az eltéréssel, hogy 8,0 g (16,8 mmól) benziloxikarbonil-NG

-p-nitro-40 benziloxikarbonil-L-arginint (1 242 235 sz. NSZK szabadalmi leírás) feloldunk 50 ml metilén-kloridban, és — 5 C° szobahőmérsékleten hozzáadunk 2,8 ml (20 mmól) trietilamint és 1,68 ml (16,8 mmól) klórhangyasav-etilésztert. Tíz perc keverés után hozzáadunk to-45 vábbi 2,8 ml (20 mmól) trietilamint, és a keverést folytatjuk 0 C° hőmérsékleten 1 órán át. A reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten, majd 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, ezután szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etanol-50 ból kristályosítjuk. 5,2 g (65%) cím szerinti védett arginin-laktámot kapunk. Op.: 131—133 C°; R] 0,8— 0,9. 2. lépés: benziloxikarbonil-glicil-L-prolil-NG

-p-nitro-55 benziloxikarbonil-L-arginin-laktám 5,2 g (11 mmól) védett arginin-laktámot (4. példa, 1. lépés) feloldunk 20 ml jégecetben, mely 25% hidrogén-bromidot tartalmaz, és fél órán át szobahőmérsékleten 60 állni hagyjuk. Az oldatot éterrel hígítjuk, a kivált csapadékot kiszűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. 5,1 g (10,25 mmól) terméket kapunk, melyet feloldunk 10 ml dimetilformamidban, és 2,8 ml (20 mmól) trietilamin hozzáadása után az alábbi vegyes anhidridhez öntjük 65 — 10 C°-on. 3,1 g (10 mmól) benziloxikarbonil-glicil-L-