169852. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilamino-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására

85 169852 86 -karbonsavból indulunk ki és így kapunk 1,45 g 3-[(5--metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometÍl]-7-[4-(imidazolin-2--il)-fenilacetamido]-Cef-3-em-4-karbonsavat. Op.: körülbelül 170—174 °C (bomlás). 13. példa 1,18 g 7-[4-(l,4,5,6-tetrahidropirimid.2-il)-fenilacetamidoj-cefalosporánsavat feloldunk 25 ml vízben és 2,5 ml acetonban, majd hozzáadunk 0,53 g 3-fenil-5--merkapto-l,2,4-tiadiazolt és a reakcióelegyet 2 órán keresztül nitrogénáfam alatt 70—80 °C-oii keverjük. A reakció egész ideje alatt a pH-értékét nátriumhidrogénkarbonát vizes oldatának adagolásával 6,2-n tartjuk. A tiszta oldatból lassan kikristályosodik a termék. Hűtés után leszívatjuk a kristályokat, vízzel mossuk és vákuumban foszforpentoxid fölött szárítjuk. 1,2 g 3-[(3-fenil-l,2,4-tiadiazol-2-il)-tiometil]-7-[4-(l,4,5,6--tetrahidrópirimid-2-il)-fenilaCétamido]-cef-3-em-4--karbonsavat kapunk. Op.: körülbelül 216 °C (bomlás). 14. példa 3,00 g 4-(l,4,5,6-tetrahidropirimid-2-il)-fenilacetilklorid-hidrokloridot (lásd a 11. a) példát) 10 perc leforgása alatt hozzáadjuk 2,72 g 7-amino-cefalosporánsav és 2,52 g nátriumhidrogénkarbonát 50 ml vízzel és 5 ml acetonnal készült 0 °C-ra hűtött oldatához. Felhabzás közben tiszta oldat keletkezik. A reakcióelegyet 0 °C-on egy órát állni hagyjuk, majd híg sósav segítségével beállítjuk a pH-t 3,8-ra, leszűrjük az el nem reagált 7-amino-cefalosporánsavat, a szűrlethez 2,12 g 2-merkapto-4-fenil-tiazolt adunk, és a reakcióelegyet nitrogénáramban két órán keresztül 70—80 °G-on keverjük. A reakció teljes ideje alatt ellenőrizzük a pH-értéket, amelyet nátriumhidrogénkarbonát vizes oldatának hozzácsepegtetésével állandóan 6,0—6,2 között tartunk. A termék eközben kiválik. Lehűlés után leszívatjuk a szilárd terméket, és acetonnal átforraljuk. 1,53 g 3-[(4-fenil-tiazOl-2-il)-tiometil]-7-[4-(l,4,5,6-tetrahidropirimid-2-il)-fenilacetámido]-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. Op.: körülbelül 235 °C (bomlás). 15. példa A 14. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 2-merkapto-4-fenil-tiazol helyett 1,45 g 2-merkapto-4-metil-tiazolt alkalmazunk. A csaknem tiszta oldatot lehűlés után leszűrjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot metanolban oldjuk, szűrjük és a terméket éterrel leválasztjuk. 2,75 g 3-[(4-metil-tiazol-2-il)-tiornetil]-7-[4-(l,4,5,6-tetrahidropirimid-2-il)-fenilacetamido]-cef-3-ern-4-karbonsavat kapunk. Op.: körülbelül 195 °C (bomlás). 16. példa Az 1. b) példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1,23 g 4-(l,4,5,6-tetrahidropirimid-2-il)-fenilacetilklorid-hidrokloíidból és 1,40 g 3-[(4-metil-tiazol-2-il)-tiometil]-7-amino-cef-3-em-4-karbonsavból indulunk ki, amikor is felhabzás közben tiszta oldat keletkezik. A reakcióelegy pH-értékét híg sósav segítségével 3,8-ra állítjuk be, leszűrjük az el nem reagált amino-cef-3-em-4-karbonsav-származékot, a szűrletről ledesztilláljuk az oldószert, a maradékot feloldjuk meleg metanolban, az oldatot szűrjük és a terméket éterrel leválasztjuk. 1,4 g 3-[(4-rnetil-tiazol-2-il)-tionietiI]-7-[4-(l,4,5,6-tetrahidropirimid-2-il)-fenilacetamido]-cef-3-ern-4-karbonsavat kapunk, amely azonos a 15. példa szerint előállított termékkel. 17. példa A 15. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-merkapto-4-metil-tiazol helyett 1,26 g 3-merkapto-5-metil-l,2,4-triazolt alkalmazunk. 3,0 g 3-[(5-metil-l,2,4-triazol-3-il)-tiometil]-7-[4-(l,4,5,6-tetrahidropirimid-2-il)-fenilacetarnido]-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. Op.: körülbelül 215 °C (bomlás). 18. példa A 15. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-merkapto-4-metil-tiazol helyett 1,98 g 2-merkapto-5-metíl-l,3,4-tiadiazol 20 ml acetonos oldatát alkalmazzuk. 4,8 g 3-[(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil]-7-[4-(l,4,5,6-tetrahidropirimid-2-il)-fenil-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk, amely azonos a 11. példa szerint előállított termékkel. 19. példa A 15. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-merkapto-4-metil-tiazol helyett 0,89 g 2-merkapto-l,3,4-tiadiazolt alkalmazunk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot dimetilszulfoxidban oldjuk, az oldatot szűrjük, és a terméket acetonnal leválasztjuk. 2,75 g 3-[(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiornetil]-7-[4-(1,4,5,6-tetrahidropirimid-2-il)-fenilacetamido]-cef -3--em-4-karbonsavat kapunk. Op.: körülbelül >160 °C (bomlás). 20. példa A 13. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 3-fenil-5-merkapto-l,2,4-tiadiazol helyett 0,32 g 2-merkapto-tiazolt alkalmazunk. A tiszta oldatot lehűlés után liofilizáljuk, a maradékot feloldjuk dimetilszulfoxidban, az oldatot szűrjük, és a szűrletből aceton és éter segítségével leválasztjuk a terméket. 0,90 g 3-[(tiazol-2-il)-tiometil]-7-[4-(l ,4,5,6-tetrahidropirimid-2--il)-fenilacetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. Op. körülbelül 215 °C (bomlás). 21. példa A 20. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-merkapto-tiazol helyett 0,39 g 2-merkapto-5--metil-6-hidroxi-l,3,4-triazint alkalmazunk. 1,3 g 3--[(5-metil-6-hidroxi-l,3,4-triazin-2-il)-tiometil]-7-[4--(1,4,5,6-tetrahidropirimid-2-il)-fenilacetamido]-cef-3-em-4-karbonsavt kapunk. Op.: körülbelül 220 °C (bomlás). 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 43