169840. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-aminoindán származékok előállítására
5 169840 6 Az I általános képletű vegyületek orálisan is hatásosak, de parenterálisan is adhatók. Hatásuk tartós, és a miokardiás funkciót nem befolyásolják. Nem ismerünk jelenleg olyan antiaritmiás szert, amely a miokardiás funkciókat ne befolyásolná. Az I általános képletű vegyületek orális antiaritmiás hatását patkányokon végzett vizsgálatokkal igazoltuk. A vizsgálatokhoz akonitint adtunk az állatoknak, amely idő előtti szívösszehúzódást és az állatok pusztulását okozza. A vizsgálatot az alábbiak szerint hajtjuk végre. Alkalmazott állatok: 380—450 g testsúlyú hím vagy nőstény patkányok Akonitin oldat: 3,12 g akonitin nitrát/l ml fiziológiai sóoldat. Vizsgálati oldat: 0,15% hatóanyag desztillált vízben oldva. Eljárás: Találomra 6 állatot választunk ki minden egyes vizsgálathoz. A vizsgálandó vegyületet 75 mg/kg dózisban orálisan adjuk be az állatoknak (1 ml 0,75 %-os oldatot/ 100 g testsúlyra). A vizsgálati anyag beadása után 75 perccel intravénásán akonitin-oldatot fecskendezünk be. A kontroll állatokat desztillált vízzel kezeljük (1 ml/ 100 g testúly). 60 perccel a vizsgálati anyag beadása után az állatokat intravénás Pentobarbitallal (50 ml/kg) érzéstelenítjük, majd a nyakeret kiemeljük. A vénába katétert vezetünk be és rögzítjük. Ezt követően az EKG (D II elvezetést) folyamatosan regisztráljuk. A vizsgálati anyag beadása után 75 perccel beadjuk az 10 15 20 25 30 akonitin-oldatot. Az oldatot 0,287 ml/perc sebességgel fecskendezzük be. Az akonitinnitrát dózis értéke: 0,895 [J.g/perc. (0,20—0,24 ji.g/100 g/perc az állat súlyától függően). A vizsgálatot akkor fejezzük be, amikor az első extraszisztéle megjelenik. Ennek, a vizsgálat kezdetétől számított időpontját feljegyezzük. Az eredményt az állatoknak adott összakonitin-dózis átlagértékében fejezzük ki. A vizsgált vegyület és az összehasonlító anyag (lidokain, prokainamid) relatív hatását az alábbi módon írtékeljük: A(x)=X-C 100, R-C ahol A (x) jelentése az X vizsgálat vegyület hatása %-ban, X jelentése az X vegyülettel kezelt állatok átlagos ako_ nitin dózisa; C jelentése a kezeletlen kontroli-állatoknak adott ako_ nitin injekció átlagos dózisa; R jelentése az összehasonlító anyaggal kezelt állatoknak beadott átlagos akonitin dózis. Az alábbi táblázatban tüntetjük fel az I általános képletű vegyületek, és ezek savaddíciós sóinak antiaritmiás hatását. A vizsgált vegyületeket orálisan adtuk be; az összehasonlításhoz két jól ismert antiaritmiás szert, prokainamidot és lidokaint alkalmaztunk. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek vizsgálati eredményeit az I táblázat foglalja össze. A találmány szerinti vegyületek hatását az ismert antiaritmiás szerekkel, így prokainamiddal és lidokainnal hasonlítottuk össze. Táblázat Vegyület száma Hivatkozási szám A n Rt R» Hatás lidokainnal prokainnal szemben í C2213/1336 fenil 4 —C2 H 5 —C2 H 5 653 833 2 C2274/1398 fenil 4 -N-R,R2 = = piperidin 505 645 4 C2229/1344 fenil 3 —CH2 —CH = CH2 —CH2 —CH = CH2 404 516 5 C2233/1340 fenil 3 —CH3 —C2 H 5 1041 1330 6 C2265/1392 fenil 3 —C2 H 5 —C3 H<7 765 976 7 C2216/1338 fenil 3 —C2 H 5 —C2 H 4 —OH 322 411 8 C2282/140 fenil 4 —CH3 —C3 H 7 523 668 9 1788A/1419 piridil 3 —CH3 —CH3 1276 1628 10 1790A/1418 piridil 2 2 —C2 H 5 —C2 H 5 1078 1376 11 C2293/1420 piridil 2 2 —N—R,R2 - = piperidin 784 1000 12 C2284/1408 fenil 3 -CH3 —C3 H 7 707 902 13 C2312/1742 fenil 3 —C2 H 5 /CH3 —CH( \CH3 1521 1941 A találmány szerinti vegyületeket orálisan vagy parenterálisan adhatjuk be. Orális alkalmazására kapszulákat, tablettákat, drazsékat készíthetünk. Az egyes tabletták, kapszulák, drazsék hatóanyaga 10—200 mg között van. Parenterális felhasználásra injekciós oldatot készítünk. Az oldat 0,2—2 ezrelék hatóanyagot tartalmaz. Parenterális készítményként alkalmazhatunk intra-60 65 vénás vagy intramuszkuláris injekciót. Az oldat 0,2—2% hatóanyagot tartalmaz. Parenterális készítményként készíthetünk híg oldatot, amit közvetlenül felhasználunk, vagy előállíthatunk 1—10% hatóanyagot tartalmazó tömény oldatot, amelyet a felhasználás előtt kívánt mértékben meghígítunk. A hatóanyag kezdeti dózisértéke két-három napon keresztül 200—800 mg/nap, majd ezt követően a hatás 3
