169840. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-aminoindán származékok előállítására
3 169840 4 noindán-monohidroklorid (az I általános képletben: A = -fenil; Rj = —C2 H 5 ; R 2 = -izopropil; n=3); A 66 01,883 sz. holland szabadalmi bejelentés difenil-N-alkil-2-amino-indán vegyületeket ismertet. A 2,060 721 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat az (I) általános képletű új vegyületekhez közelálló kémiai szerkezetű vegyületeket ismertet, amelyek biológiai aktivitása nem éri el a találmány szerinti vegyületekét. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket többféle eljárásváltozattal állíthatjuk elő: a) valamely (II) általános képletű vegyület, ahol A jelentése a fenti, nátriumamiddal reagáltatunk, majd a kapott nátriumsót egy (III) általános képletű halogénezett aminvegyülettel, ahol n, Rj, R2 jelentése a fenti, Hal jelentése halogénatom, reagáltatjuk; vagy b) valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol A jelentése a fenti, nátriumamiddal reagáltatunk, majd a kapott nátriumsót egy (IV) általános képletű savkloriddal, ahol n' értéke 1—3, reagáltatjuk, majd a kapott (V) általános képletű acilezett származékot, ahol n' és A jelentése a fenti, redukáljuk, s a kapott (VI) általános képletű vegyületet, ahol n' és A jelentése a fenti, egy (VII) általános képletű aminnal, ahol Rj és R 2 jelentése a fenti, reagáltatjuk; vagy c) valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol A jelentése a fenti, nátriumamiddal reagáltatunk, majd a kapott nátriumsót egy (IV) általános képletű savkloriddal, ahol n' értéke 1—3, reagáltatjuk, a kapott (V) általános képletű vegyületet, ahol n' és A jelentése a fenti, valamely (VII) általános képletű vegyülettel, ahol Rj és R2 jelentése a fenti, reagáltatjuk, majd a kapott (VIII) általános képletű vegyületet, ahol A, n', Rj és R2 jelentése a fenti, redukáljuk; vagy d) valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol A jelentése a fenti, valamely (XI) általános képletű brómklóralkánnal, ahol n jelentése a fenti, reagáltatjuk, majd kapott (XII) általános képletű közbenső terméket, ahol n és A jelentése a fenti, célszerűen elkülönítés nélkül egy (VII) általános képletű aminvegyülettel, ahol Rj és R2 jelentése a fenti, reagáltatjuk; vagy e) az Rj és R2 helyén 1—3 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol A jelentése a fenti, valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol A jelentése a fenti, nátriumamiddal kezelünk, majd a kapott nátriumsót valamely (IV) általános képletű savkloriddal, ahol n' értéke 1—3, reagáltatjuk, a kapott (V) általános képletű vegyületet, ahol n' és A jelentése a fenti, egy (XIII) általános képletű vegyülettel, ahol Rj jelentése a fenti, reagáltatjuk, majd a kapott (XIV) általános képletű vegyületet, ahol n', R4 és A jelentése a fenti, egy (XV) általános képletű vegyülettel, ahol X jelentése halogénatom és x értéke 0—2, acilezzük, majd a kapott (XVI) általános képletű vegyületet, ahol n', x, R, és A jelentése a fenti, redukáljuk, vagy f) az Rj és R2 helyén 1—3 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol A jelentése a fenti, valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol A jelentése a fenti, egy (XI) általános képletű brómklóralkán vegyülettel, ahol n értéke a fenti, reagáltatjuk, a képződött (XII) általános képletű vegyületet, ahol n és A jelentése a fenti, egy (XIII) általános képletű aminvegyülettel, ahol Rj jelentése a fenti, reagáltatjuk, majd a kapott (XVII) általános képletű vegyületet, ahol n, A és Rj jelentése a fenti, valamely (XV) általános képletű vegyülettel, ahol X és x jelentése a fenti, acilezzük, ezt követően a kapott (XVIII) általános kép-5 létű vegyületet, ahol A, n, x és Rj jelentése a fenti, redukáljuk, végül a kapott (I) általános képletű terméket kívánt esetben önmagában ismert módon savaddíciós sóvá alakítjuk. 10 A b, c, e és f eljárásváltozatoknál a redukciót előnyösen lítiumalumíniumhidriddel végezzük. Az a, b, c, d, e és g eljárás változatoknál kiindulási vegyületként alkalmazott (II) általános képletű vegyületet, a következőképpen állítjuk elő: 15 1. módszer Valamely (XIX) általános képletű 2-oxo-3-ciano-in-20 dánt anilinnel, szubsztituált anilinnel vagy 2-aminopiridinnel reagáltatunk. [J.C.S.: 178. oldal (1961)] A reakció eredményeként egy (XX) általános képletű 2-fenil-(vagy 2-piridil)-amino-3-ciano-indánt kapunk. Az így kapott vegyületet Bouveault-Blanc módszere 25 szerint (II) általános képletű vegyületté alakítjuk. 2. módszer 30 Az eljárás során a (XXI) képletű 2-indanol-szulfonsavmetilésztert anilinnel, szubsztituált anilinnel, vagy 2-piridinnel reagáltatjuk. 35 3. módszer Az eljárás során a (XXII) képletű 2-indanont anilinnel, szubsztituált anilinnel vagy 2-piridinnel reagáltatjuk, majd a kapott (XXIII) általános képletű N-fenil-40 -(vagy 2-piridil)-2-iminoindánt nátriumbórhidriddel redukáljuk. A találmány szerinti vegyületek jelentős farmakológiai hatással rendelkeznek; a vegyületeket szív-aritmia kezelésére alkalmazhatjuk. 45 Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek kedvező eredménnyel alkalmazhatók a szív-aritmia kezelésére. A vegyületeket eredményesen lehet alkalmazni az idő előtti szívösszehúzódások, a ventrikuláris vagy a szupraventrikuláris tachikardia 50 esetében, vagy koronáriás megbetegedéseknél, a digitálisz hatására fellépő szív-aritmia, valamint fibrilláció kezelésére. Ismeretes, [Koch—Weser: J. Arch. Int. Med. 129, 763/1972)], hogy a jelenleg ismert antiaritmiás szerek 55 nem bizonyultak megfelelőnek a ventrikuláris eredetű tachikardia és fibrilláció profilaktikus kezelésére. Az ismert antiaritmiás szerek orális hatása, (például) prokainamid, vagy lidokain esetében) vagy túlságosan rövid, ami azt jelenti, hogy a gyógyszert éjjel és nappal 60 több alkalommal kell beadni) (pl. a prokainamid esetében), vagy túlságosan kicsi, (pl. a lidokain esetében) és így nincs kellő gyakorlati jelentősége, vagy a gyógyászati hatás kellemetlen mellékhatásokkal jár együtt; pl. a prokainamid esetében vérnyomásnövekedés, hirtelen 65 exitus, indioszinokrázia vagy agranulocitózis léphet fel. 2
