169830. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-acilamino-penam-3-karbonsav-származékok előállítására
169830 BV) módszer D) módszer Az eljárás megegyezik a BI) módszer szerinti eljárással, azonban D-a-aminofenilacetamidopenicillánsav-trihidrát helyett D-a-amino-(l,4-cikIohexadienil)-acetamidopenicillánsavat használunk. BVI) módszer Az eljárás megegyezik a BI) módszer szerinti eljárással, azonban klórhangyasav-izobutilészter helyett klórhangyasavetilésztert és D-a-aminociklopropilacetamidopenicillánsav-trihidrátot használunk. BVI1) módszer Az eljárás megegyezik a BI) módszer szerinti eljárással, azonban D-oc-aminofenilacetamidopenicillánsavtrihidrát helyett D-oc-aminovaleramidopenicillánsavat használunk. 10 15 20 5 mmól N-szubsztituált aminosav és 5,5 mól N-hidroxiszukcinimid 20 ml száraz acetonnal készített, kevert oldatához 0 C°-on hozzáadunk 5,5 mmól diciklohexilkarbodiimidet. Az elegyet 15 percen át keverjük 0—5 C°-on, majd éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. 5 mmól D-a-aminofenilacetamidopenicillánsav-trihidrátot feloldunk 10 ml aceton és 10 ml víz elegyében 0,7 ml trietilaminnal és a hidroxiszukcinimidésztert Celite-n keresztül beleszűrjük. Az elegyet 45 percen át keverjük, az acetont vákuumban eltávolítjuk, zselatinszerű massza marad vissza. 5 n sósavval megsavanyítjuk vizes etilacetátban, a terméket szabad sav alakjában kapjuk (néha csak az etilacetátos fázis betöményítése és éterrel végzett kezelés után) vagy pedig só alakjában, ha a mosott és szárított etilacetátos fázist nátrium- vagy kálium-2-etilhexoáttal kezeljük. Dl) módszer BVIII) módszer Az eljárás megegyezik a BI) módszer szerinti eljárással, azonban klórhangyasav-izobutilészter helyett klórhangyasavetilésztert és D-a-aminofenilacetamidopenicillánsav-trihidrát helyett D-«-amino-(2-tienil)-acetamidopenicillánsavat használunk. BIX) módszer Az eljárás megegyezik a BI) módszer szerinti eljárással, azonban D-oc-aminofenilacetamidopenicillánsav helyett D-a-amino-ß-fenilpropionamidopenicillansavat használunk. O módszer 5 mmól vízmentes D-a-aminofenilacetamidopenicillánsavat 50 ml száraz metiléndikloridban körülbelül 10 mmól trietilaminnal kezelünk, hogy tiszta oldatot kapjunk. Hozzáadunk 10 mmól trimetilszililkloridot és az elegyet nitrogén atmoszférában egy órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd 0 C°-ra hűtjük. 5 mmól oc-guanidino-savat feloldunk 5 ml száraz dimetilformamidban, hozzáadunk 5 ml dimetilformamidot és 50 ml száraz metiléndikloridot, 0 C°-ra hűtjük és 5 percen át keverjük 5,5 mmól diciklohexilkarbodiimiddel. Hozzáadjuk a bisz-trimetilszililezett penicillint és egy órán át 0 C°-on keverjük. Ezután az elegyet —20 C°-ra hűtjük és a diciklohexilkarbamidot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot feloldjuk 20 ml aceton és 20 ml víz elegyében, a pH-t 5 n sósav-oldattal 2,5-re állítjuk be. A reakcióelegyet 25 percen át keverjük 2,5 pH-értéken, az acetont vákuumban eltávolítjuk és a szilárd anyagot kiszűrjük. A visszamaradó vizes oldatot fagyasztva szárítjuk és a keletkező szilárd anyagot 2 pH-értéken vízzel kezeljük. A terméket szűrjük és szárítjuk. Az eljárás megegyezik a D. módszer szerinti eljárás-25 sal, azonban a hidroxiszukcinimidésztert száraz dimetilformamidban (vagy acetonnal hígított dimetilformamidban) állítjuk elő. 30 DH) módszer Az eljárás megegyezik a D. módszer szerinti eljárással, azonban a hidroxiszukcinimidésztert száraz 1,2--dimetoxietánban állítjuk elő. 35 DIU) módszer Az eljárás megegyezik a Dl) módszer szerinti eljárás-40 sal, azonban a penicillint aceton-kloroform elegyben oldjuk fel és a terméket az oldatból amin-sóként kapjuk. 45 50 55 60 65 1. példa D-a-[D-ß-(p-hidroxifenil)-oc-ureidopropionamido]-fenilacetamido-penicillánsav (R = Ph; R1 ' =p—HO—PhCH2; R 3 = H; R2 =—NHCONH 2 ; a1 = D; IX általános képlet) A BI) módszerrel állítjuk elő D-ß-(p-hidroxifenil)-a-ureidopropionsavból és Ampicillinből. Kitermelés: 68%. vmax (KBr): 3350, 1770, 1650, 1515, 1230 és 700 cm"1 8[(CD3 ) 2 SO]: 1,44 (3H. s. gem. metil); 1,57 (3H. s. gem. metil); ~2,8 (2H. m. 4,29 (1H. s. C—3 proton) Crdo^-'-Hx ); -4,5 (1H. m. -CH2 CH<); 5,35—5,87 (5H. m. ß-laktamok, Ph CH<^; NHCONH 2*) 6,27 (1H. d. NHCONH2 *); 6,67 (2H. d. X képletű gyök); 6,99 (2H. d. XI képletű gyök); 7,30 (5H. széles s. Ph 4
