169830. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-acilamino-penam-3-karbonsav-származékok előállítására
169830 5 6 tív baktériummal szemben is hatásosak. Az előnyös vegyületek az olyan fontos baktériumokkal szemben hatásosak, mint a Pseudomonas spp., amellyel szemben a legismertebb széles spektrumú penicillin (6-[(D)-oc-aminofenil-acetamido]-penicillánsav, azaz az Ampicillin) is általában hatástalan. Ezen túlmenően az előnyös vegyületek körülbelül olyan hatásosak a Pseudomonas spp. baktériumokkal szemben, mint a 6-[(D)-a-karboxi-3-tienilacetamido]-penicillánsav, amely az ismert penicillin-származékok közül a leghatásosabb ezekkel a baktériumokkal szemben. Néhány előnyös vegyület minimális gátló koncentrációja 5—12,5 [Xg/ml néhány ß-laktamazt termelő Staphylococcus törzzsel szemben, ezekkel a baktérium törzsekkel szemben a széles spektrumú penicillin-származékok többsége csak alig hatásos. Az előnyös vegyületek nem nagyon szérumhoz kötöttek és a szérum nem nagyon inaktiválja őket. A találmány szerinti eljárással előállítható penicillinek nem olyan toxikusak, mint általában a penicillinek. Parenterálisan adagolhatok, a napi adag az alkalmazott vegyülettől és a fertőzés súlyosságától függ. Az előnyös találmány szerinti vegyületeket alkalmazva általában az alkalmas napi adag felnőttek számára 100 mg és 5000 mg közötti. Az átlagos egyszeri adag felnőttek számára 20 mg és 500 mg közötti. Az alábbi példák néhány IX általános képletű találmány szerinti vegyület előállítását szemléltetik. Az1 alábbi példákban az egyszerűség kedvéért a 6-(D-a-amino-p-hidroxifenilacetarnido)-penicillánsav megnevezés helyett az Amoxycillin megnevezést, a 6-(D-a-aminofenilacetamido)-penicillánsav megnevezés helyett az Ampicillin megnevezést, a 6-(D-a-amino-ciklohexa-1,4-dienilacetamido)-penicillánsav megnevezés helyett pedig az Epicillin megnevezést használjuk. A biokromatogramokat butanol-etanol-víz elegyben futtattuk. Az összes vegyületet az alábbiakban általánosan ismertetett módszerek valamelyikével állítottuk elő. Az alábbi példákban alkalmazott kiindulási anyagok többsége ismert. A kiindulási anyagok előállítását azonban az alábbi irodalmi helyeken ismertetett módszerekkel is előállíthatjuk: ureido-savak: Amer. Chem. J. 44, 54, Monats 23, 805, Can. J. Chem. 41, 2123—9 (1963), Bio. Z. 38, 389, Ann. 3., J. Amer. Chem. Soc. 51, 1797, Helv. Chim. Acta. 30, 964—5 (1947); szubsztituált ureido-savak: Texas Rept. Biol. Med. 21 (2) 188—75 (1963), 1 301 961 és 1 301 962 számú brit szabadalmi leírás; guanidino-savak: Z. Physiol. Chem. 225, 1—12, (1934), ugyanott 335, 272—4 (1964), Ann. (1925) 442, 144, Can. J. Biochem. Physiol. 38, 493, (1960) Ber. 41, 4390; formamido-savak: J. Amer. Chem. Soc. (1958), 80, 1154. A. módszer 5 mmól guanidino-sav hidroklorid 5 ml száraz dimetilformamiddal készített oldatát 10 perc alatt hozzáadjuk 5 mmól ftalid-3-il-D-a-aminofenil-acetamidopenicillanát és 5,8 mmól N,N1 -diciklohexilkarbodiimid száraz metiléndikloriddal 0 C°-on készített, kevert oldatához. A reakcióelegyét 30 percen át 0 C°-on, majd másfél órán át szobahőmérsékleten keverjük, az elegyet—10C°ra hűtjük és a diciklohexilkarbamidot szűréssel eltávolítjuk. Az oldatot híg, 1,5 pH-értékű sósavval, vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és a megszárított oldatot vákuumban kis térfogatra bepároljuk a kristályosodás megindítása céljából. A leszűrt szilárd anyagot vákuumban foszforpentoxid felett szárítjuk. BI) módszer Az eljárás megegyezik a B. módszer szerinti eljárással, azonban a vegyes anhidrid előállításához trietilamin helyett N-metilmorfolint használunk. BII) módszer Az eljárás megegyezik a B. módszer szerinti eljárássalj azonban D-a-aminofenilacetamidopenicillánsav-trihidrát helyett D-a-amino-(p-hidroxifenil)-acetamidopenicillánsav-trihidrátot használunk. BIH) módszer Az eljárás megegyezik a BII) módszer szerinti eljárással, azonban a vegyes anhidrid előállításához trietilamin helyett N-metilmorfolint használunk. BIV) módszer Az eljárás megegyezik a BI) módszer szerinti eljárással, azonban D-a-aminofenilacetamidopenicillánsav-trihidrát helyett D-a-amino-(3-trienil)-acetamidopenicillánsavat használunk. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 B. módszer 20 0,01 mól ureido-(vagy szubsztituált ureidö-)savat 60 ml száraz acetonban, —10 C°-on körülbelül 0,015 mól trietilaminnal és 0,01 mól klórhangyasav-izobutilészterrel kezelünk és 30 percet meg nem haladó ideig 25 —10 C°-on keverjük. 0,01 mól D-a-aminofenilacetamidopenicillánsav-trihidrátot 60 ml vízben trietilaminnal keverünk, hogy tiszta oldatot kapjunk (pH =8,4). Ezután hozzáadunk 60 ml acetont és az oldatot 0 C°-ra hűtjük. 30 A —40 C°-ra hűtött vegyes anhidrid oldatot Celite-en átszűrjük a penicillin kevert oldatába és az elegyet 20 percen át hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni. Az acetont vákuumban elpárologtatjuk, a vizes ma-35 radékot éterrel jól kimossuk, majd etilacetát réteg alatt pH = 2 értékre savanyítjuk 5 n sósav-oldattal. A terméket vagy mint szabad savat kapjuk a vizesetilacetátos elegy szűrésével vagy az etilacetátos oldatból kálium- vagy nátrium-2-etilhexanoáttal való le-40 csapással a megfelelő alkálifémsót nyerjük ki. 3
