169815. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 11,11-alkilidén-szteroid-származékok előállítására
169815 21 22 -ösztrén-3,17-diont kapunk, amelynek olvadáspontja 200—201 °C és optikai forgatóképessége [a]D 20 = + 296° (oldószer kloroform). 16. példa a) 5 g A4 -19-nor-pregnén-3,ll,20-trion 100 ml etilénglikol és 50 ml metilén-klorid elegyével készült oldatához 15 ml ortohangyasav-trietilésztert és 0,05 g p-toluol-szulfonsavat adunk, majd a kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk. A reakcióelegyhez szobahőmérsékletre hűtése után piridint adunk, majd vízzel hígítjuk és extrahálás útján feldolgozzuk. így 6,4 g A5 -19-nor-pregnén-3,11,20--trion-3,20-dietilketált kapunk, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk a példa következő részében ismertetett Wittig-reakcióban. b) 44 g trifenil-metil-foszfónium-bromid 160 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához szobahőmérsékleten 5,3 g nátrium-hidrid (50%-os olajos diszperzió formájában) 93 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát adjuk, majd az így kapott Wittig-reagenshez hozzáadjuk 6,4 g A5 -19-nor-pregnén-3,ll,20-trion-3,20-dietilénketál 65 ml benzollal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután 65 °C-on 5 órán át keverjük, majd lehűtjük és jéghideg vízbe öntjük. A vizes elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, majd az extraktumot bepároljuk, és a bepárlási maradékot kromatográfiásan tisztítjuk szilikagélt használva. Azokat a kromatografálásnál kapott frakciókat, amelyek vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatánál csak egy folt észlelhető, összegyűjtjük. Az így kapott ll,ll-metilén-A5 -19-nor-pregnén-3,20-dion-3,20-dietilénketált további tisztítás nélkül felhasználjuk a példa c) részében. c) 3,5 g ll,ll-metilén-A5 -19-nor-pregnén-3,20-dion-3,20-dietilénketál 70 ml acetonnal készült szuszpenziójához 0,3 ml tömény sósavoldatot adunk, majd a szuszpenziót nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten három órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, a vizes elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, és az extraktumot semlegesre mossuk. Ezután az extraktumot vákuumban szárazra pároljuk, majd a kapott maradékot toluol és etil-acetát elegyével szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopra visszük és kromatográfiásan tisztítjuk. A kromatográfiás tisztítás útján kapott anyag kristályosítása útján így 2,3 g tiszta 11,11--metilén-A4 -19-nor-pregnén-3,20-diont kapunk, amelynek olvadáspontja 167,5—169 °C és optikai forgatóképessége [a]D 20 = + 289 (oldószer kloroform). d) Hasonló módon a 17a-hidroxi-A4 -19-nor-pregnén-3,11,20-trion 11,1 1-metilén-17<x-hidroxi-A4 -19-nor-pregnén-3,20-dionná alakítható, amelynek olvadáspontja 188—189 °C és optikai forgatóképessége [a]D 20 = = + 155° (oldószer kloroform). A 17a-hidroxi-csoport ecetsavval végzett észterezése útján 11,11-metilén-17a-hidroxi-A4 -19-nor-pregnén-3,20-dion-17-acetát állítható elő, amelynek olvadáspontja 195—197 °C és optikai forgatóképessége [<x]D 20 = + 132° (oldószer kloroform). 17. példa a) 480 mg ll,ll-metilén-A4 -19-nor-pregnén-3,20--diont 2,2 ml etanol (100%-os) és 0,37 ml ortohangyasav-trietilészter elegyében szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 6 mg p-toluol-szulfonsavat adunk, és ezt követően a szuszpenziót 0 °C-on két órán át keverjük. Ekkor a reakciót piridin beadagolása útján megszakítjuk, és a kivált kristályokról az anyalúgot leszívatjuk, így 430 mg 3-hidroxi-ll,ll-metilén-A3,5 -19-nor-preg-5 nadién-20-on-3-etilétert kapunk. b) — 10 °C-on 0,7 g kálium-terc-butilát 6 ml vízmentes terc-butanollal készült, oxigénnel telített oldatához 430 mg 3-hidroxi-ll,ll-metilén-A3 ' s -19-nor-pregnadién-20-on-3-etilétert adunk, majd a reakcióelegyen 1,5 órán 10 át oxigéngázt buborék oltatunk keresztül. Ezt követően a reakcióelegyet 3 ml ecetsavat tartalmazó jéghideg vízbe öntjük, az ekkor képződött csapadékot kiszűrjük, majd 10 ml etanol és 10 ml ecetsav elegyében feloldjuk. A kapott oldatot 1,3 g cinkporral szobahőmérsékleten 15 4 órán át keverjük, majd a cinket kiszűrjük, és a szűrletet vízbe öntjük. A vizes elegy etil-acetáttal végzett extrahálása után az extraktumot bepároljuk, a maradékot pedig kromatográfiásan tisztítjuk és kristályosítjuk, így 110 mg 17a-hidroxi-11,11-metilén-A4 -19-nor-preg-20 nén-3,20-diont kapunk, amelynek olvadáspontja 188— 189,5 °C és optikai forgatóképessége [a]D 20 = +155° (oldószer metilénklorid). 25 18. példa 2,6 g 17a-hidroxi-ll,ll-metilén-A4 -19-nor-pregnén-3,20-diont 99 mg p-toluol-szulfonsav 13 ml ecetsavanhidriddel készült oldatában szuszpendálunk, majd a 30 szuszpenziót 80 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 30 percen át. A reakcióelegyet ezt követően lehűtése után jéghideg vízbe öntjük, és a kapott vizes elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktum bepárlása útján kapott maradékot 40 ml metanollal fel-35 vesszük, a metanolos oldathoz pedig 0,5 g kálium-karbonát 1,8 ml vízzel készült oldatát adjuk. Az így kapót elegyet szobahőmérsékleten 45 percen át keverjük, majd vízbe öntjük. A vizes elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, majd az extraktum bepárlása útján kapott ma-40 radékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként toluol és etil-acetát 1: 1 arányú elegyét használva. A kapott tiszta frakciókat egyesítjük, majd dietil-éterből kristályosítjuk, így 1,3 g tiszta 17oc-hidroxi-ll,ll-metilén- A4 -19-nor-pregnén-3,20-dion-17a-acetátot kapunk, 45 amelynek olvadáspontja 195—197 °C és optikai forgatóképessége [a]D 20 = +132° (oldószer kloroform). 19. példa 50 aj 1 g lla-hidroxi-16oc-etil-A4 -19-nor-pregnén-3,20--dion 50 ml vízmentes benzollal készült oldatához 5 ml etilénglikolt adunk, majd az oldatot 15 percen át forraljuk, miközben a képződött vizet elkülönítjük. A re-55 akcióelegyhez ezután 30 mg p-toluol-szulfonsavat adunk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, miközben a képződött vizet elkülönítjük, lehűtése után a reakcióelegyhez nátrium-hidrogén-karbonát telített oldatát adjuk, majd a terméket metilén-60 -kloriddal végzett extrahálás útján elkülönítjük, amikoris 1 la-hidroxi-16a-etil-A4 -19-nor-pregnén-3,20-dion-3,20-dietilénketált kapunk. b) 60 ml hideg piridinhez nitrogénatmoszférában kis adagokban 0,6 g króm(VI)-oxidot adunk, majd a 65 króm(VI)-oxid—piridin-komplexet tartalmazó elegyet 11
