169815. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 11,11-alkilidén-szteroid-származékok előállítására
23 169815 24 szobahőmérsékletre melegítjük, és a példa a) részében kapott 3,20-diketál 1 g-jának 80 ml piridinnel kapott oldatát adjuk hozza. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 20 órán át állni hagyjuk, majd 100 ml, 3 g nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó vízbe öntjük. Az így kapott elegy vízgőzdesztillálása után a terméket metilén-kloriddal végzett extrahálás útján elkülönítjük, amikoris 16a-etil-A4 -19-nor-pregnén-3,ll, 20-trion-3,20-dietilénketált kapunk. c) 6,6 g metil-trifenil-foszfónium-bromid 24 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készült oldatához keverés közben 0,8 g nátrium-hidrid (50%-os olajos szuszpenzió formájában) 14 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készült oldatát adjuk, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten, 15 percen át tovább keverjük. Az így kapott Wittig-reagenshez a b) lépésben kapott trión 7 ml vízmentes benzollal készült oldatát adjuk, majd a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 60 °C-on 22 órán át keverjük. A reakcióelegyet lehűtése után vízbe öntjük, a képződött csapadékot kiszűrjük és metanol-víz-benzol-szeparálás útján tisztítjuk. így ll,ll-metilén-16a-etil-A4 -19-nor-pregnén-3,20-dion-3,20-dietilénketált kapunk. d) 1 g, a c) lépésben kapott diketált 50 ml metanolban feloldunk, majd a kapott oldathoz 5 ml 8%-os kénsavoldatot adunk. A reakcióelegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd lehűtése után vízbe öntjük, és a vizes elegyet nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük. A vizes elegyből a terméket metilén-kloriddal végzett extrahálás útján elkülönítjük és kromatográfiásan tisztítjuk. így 11,1 l-metilén-16a-etil-A4 -19-nor-pregnén-3,20-diont kapunk, amelynek olvadáspontja 167—169 °C és optikai forgatóképessége [a]D 20 = + 227° (oldószer metilénklorid). 20. példa a) Az úgynevezett „kombinált fogamzásgátlási módszerének (lásd: Marius Tausk „Pharmacology of Hormones" c. könyvének 124—129. oldalán; a könyv 1975-ben a Georg Thieme Verlag stuttgarti, NSZK-beli kiadó gondozásában jelent meg) megfelelő tablettákat készítünk az alábbi komponensekből: 11,1 l-metilén-17a-etinil-18-metil-A4 -ösztrén-17ß-ol 0,075 mg nß-etinil-A'^W^-ösztratiren-S.nß-diol 0,050 mg burgonyakeményítő 10 mg sztearinsav 2 mg polivinilpirrolidon 4 mg tokoferol 0,05 mg laktóz 100 mg-hoz szükséges mennyiség b) Az úgynevezett „nonstop luteális pótlásos fogamzásgátlási módszer"-nek (lásd a fenti könyv 146. oldalán) megfelelő tablettákat készítünk az alábbi komponensekből : 11,11-metilén- 17a-etinil-17ß-hidroxi-18--metil-A4 -ösztrén-3-on 0,04mg burgonyakeményítő 10 mg talkum 4 mg sztearinsav 1 mg tokoferol 0,05 mg laktóz 100 mg-hoz szükséges mennyiség Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű, az ösztránsorba és a 19-nor-pregnansorba tartozó 11,11-alkilidén-származé-5 kok — ahol Rí hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy Rj és R2 egyidejű jelentése metilcsoporttól eltérő, 10 R3 1—3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, R4 jelentése hidrogén vagy a-etilcsoport, R5 jelentése oxigénatom, aHiß-ORg), aR^ß-ORg), aH(ß-COCH3) vagy (a-OR8) (ß-COCH3) csoport, ahol 15 R6 hidrogénatomot vagy adott esetben fenilcsoporttal helyettesített, 1—12 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportot vagy tetrahidropiranilcsoportot jelent, R7 jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-, 2—4 szénatomot tartalmazó alkenil-, 2—4 szénatomot 20 tartalmazó alkinil- vagy 3—4 szénatomot tartalmazó alkadienilcsoport, Rg jelentése hidrogénatom vagy adott esetben fenilcsoporttal helyettesített, 1—12 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, az A gyűrű a 6-helyzetű szén-25 atommal együtt a III vagy a IV általános képlettel jellemzett szerkezetű, és az utóbbi két általános képletben R9 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy adott esetben fenilcsoporttal helyettesített, 1—12 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, míg X két 30 hidrogénatomot, oxigénatomot vagy H[—O—(1—4 szénatomos) alkanoil] csoportot jelent, és a szaggatott vonallal jelölt helyek egyikében kettőskötést tartalmaz a molekula — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely II általá-35 nos képletű vegyületet — ahol az A gyűrű, R3, R 4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott — az adott esetben más, jelenlevő oxocsoportok ketálozással történő időleges védelme mellett a) valamely V általános képletű szilánvegyülettel — 40 ahol Aj, A2és A 3 metil- vagy fenilcsoportot jelentenek, M jelentése magnézium-halogenidcsoport vagy lítiumatom, továbbá Rj és R2 jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk, majd a képződött llß-szililkarkarbinol-származékot bázikus vagy savas közegben el-45 bontjuk, vagy b) valamely VI általános képletű foszforánvegyülettel — ahol At, A 2 , A 3 , R t és R 2 jelentése a fenti —reagáltatunk, vagy c) egy Grignard-reagenssel vagy egy fém-alkillal rea-50 gáltatunk, és ezt követően az így kapott 11-alkil-ll-hidroxi-származékot egy savval vagy tionil-kloriddal végzett kezelés útján dehidratálunk vagy egy tionil-halogeniddel vagy foszfor-pentahalogeniddel végzett kezelés útján egy 11-alkil-11-halogén-származékká ala-55 kitunk és az utóbbi vegyületét adott esetben egy alkálifém-halogenid, kollidin vagy kálium-hidroxid jelenlétében egy alkálifém-karbonáttal vagy egy alkáliföldfém-karbonáttal dehidrohalogénezzük, és ezt követően kívánt esetben egy 3-oxocsoportot tioketálozás és a 60 3-tioketálcsoport reduktív lehasítása útján eliminálunk, vagy egy aromás A-gyűrűt egy 3-oxo-A4 - vagy 3-oxo-A5(10) -csoporttá alakítunk folyékony ammóniában egy alkálifémmel végzett redukálás útján, vagy egy 17-oxocsoportot egy 17a-alkil-17ß-hidroxi-, 17«-alkenil-17ß-65 -hidroxi-, 17a-alkinil-17ß-hidroxi- vagy 17a-alkadienil-12
