169778. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[alfa-amino-alfa-(helyettesített fenil)-acetamido]-3-(adott esetben helyettesített)-metil-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
15 169778 16 A kettősion elemzési eredményei a C18 H 19 N 3 0 7 S * x / 2 — 1H2 0 képletre (molekulasúly 448,464): számított: C% = 48,21, H%=4,94, N%=9,37; talált: C% =48.45, H% =4,92, N%=9,12. 16. példa 7-[D-a-Amino-a-(4'-karboximetoxi-fenil)-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav (60326 számú vegyület) A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 6. példában ismertetett módon 0,656 g (0,002 mól) 7-amino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert, 0,762 g (0,002 mól) D-N-terc-butoxikarbonil-(p-terc-butoxikarbonilmetoxi-fenil)-glicint és 0,412 g (0,002 mól) diciklohexil-karbodiimidet reagáltatunk. Hozam: 34%. A só elemzési eredményei a C20 H 21 N 3 O 9 S • 0,4 CRjCOOH • 1,25 H2 0 képletre (molekulasúly 574,610): számított: C% = 45,62, H% = 4,40, N% = 7,67, F%=4,16; talált: C% =45,77, H%=4,22, N% =7,42, F%=4,22. A kettősion jellegű szabad savat a fenti sóból a 6. példában ismertetett módon szabadíthatjuk fel. 17. példa 7-[D-«-Amino-a-(4'-karboximetoxifenil)-acetamido]-3-(l,2,3-triazol-4-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav (0,3326 számú vegyület) A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 8. példában ismertetett módon 0,500 g (1,6 millimól) 7--amino-3-(l,2,3-triazol-4-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat és a D-N-terc-butoxikarbonil-(p-terc-butoxikarbonilmetoxi-fenil)-glicinnek az ugyanebben a példában ismertetett módon előállított reakcióképes észterszármazékából 0,780 g-ot (1,6 millimól) reagáltatunk. Hozam: 44%. A kettősion elemzési eredményei a C20 H 20 N 6 O 7 S 2 • • 1,75 H2 0 képletre (molekulasúly 552,088): számított:C% =43,51, H% =4,29, N% = 15,22; talált: C% =44,04, H%=4,19, N% = 13,57. 18. példa 7-[D-a-Amino-a-(4'-karboximetoxi-fenil)-acetamido]-3-(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4--karbonsav (42526 számú vegyület) A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 8. példában ismertetett módon 0,84 g (2,55 millimól) 7--amino-3-(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il-tiometií)-cef-3--em-4-karbonsavat és a D-N-terc-butoxikarbonil-(p-terc-butoxikarbonilmetoxi-fenil)-glicinnek az ugyanebben a példában ismertetett módon előállított észterszármazékából 1,22 g-ot (2,55 millimól) reagáltatunk. Hozam: 16%. A kettősion elemzési eredményei a C20 H 21 N 7 O 7 S 2 • H2 0 képletre (molekulasúly 553,592): számított: C% =43,39, H%=4,19, N% = 17,71; talált: C% =43,28, H% =4,10, N% = 15,77. 19. példa D-N-terc-Butoxikarbonil-(p-karbamoilmetoxi-fenil)-glicin 5 0,433 g (1,0 millimól) D-N-terc-butoxikarbonil-(p-hidroxi-fenil)-glicin-benzhidrilészter, 0,555 g (3,0 millimól) a-jód-acetamid és 0,414 g (3,0 millimól) káliumkarbonát 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült 10 elegyét 25 °C-on 12 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és kétszer etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk, amikoris 0,4 g (81,5%-os hozam) maradékot ka-15 punk, amely úgy kristályosítható, hogy éterben feloldjuk, majd petroléterrel kicsapjuk. A fenti módon kapott termékből 3,9 g-ot (7,35 millimól) feloldunk 50 ml jégecetben, majd 1,0 g szénhordo-20 zós palládiumkatalizátor (10% palládiumot tartalmaz) jelenlétében hidrogéngázzal hidrogenolizáljuk, amikoris 1,7 g mennyiségben (66%-os hozam) a cím szerinti vegyületet kapjuk. Fajlagos forgatóképesség [a]o = = —34,56° (konc: 1%, oldószer metanol) 25 A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett módon trifluor-ecetsavval reagáltatva sója formájában a D(p-karbamoilmetoxi-fenil)-glicint kapjuk. 30 20. példa 7-[D-«-Amino-a-(4'-karbamoilmetoxi-fenil)-acetamido]-3-dezacetoxi-cef-3-em-4-karbonsav (00036 számú vegyület) 35 A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 6. példában ismertetett módon 0,81 g (2,5 millimól) D-N-terc-butoxikarbonil-(p-karbamoilmetoxi-fenil)-glicint, 0,675 g (2,5 millimól) 7-amino-3-dezacetoxi-cef-3-em-40 -4-karbonsav-terc-butilésztert és 0,515 g (2,5 millimól) diciklohexil-karbodiimidet reagáltatunk. A védőcsoportok lehasítása előtt a nyers közbenső terméket szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Hozam: 28%. A só elemzési eredményei a C18 H 20 N 4 O 6 S • 45 • 1 / 2 CFgCOOH • y4 H 2 0 képletre molekulasúly 490.983): számított: C% = 46,48, H% =4,52, N% = 11,41; talált: C% =46,51, H%=4,59, N%= 11,29. A kettősion jellegű szabad sav a fenti sóból a 6. példá-50 ban ismertetett módon felszabadítható. 21. példa 55 7-[D-a-Amino-a-(4'-karbamoilmetoxi-fenil)-acetamido-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4--karbonsav (71816 számú vegyület) A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 6. 60 példában ismertetett módon 0,648 g (2,0 millimól) D-N-terc-butoxikarbonil-(p-karbamoilmetoxi-fenil)-glicint, 0,800 g (2,0 millimól) 7-amino-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert és 0,412 g (2,0 millimól) diciklohexil-karbodiimidet rea-65 gáltatunk. Hozam: 27%. A kettősion elemzési eredmé-8
