169778. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[alfa-amino-alfa-(helyettesített fenil)-acetamido]-3-(adott esetben helyettesített)-metil-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
21 169778 22 2 órán át keverjük. A védőcsoport lehasítása előtt a közbenső terméket szilikagéllel töltött oszlopon eluálószerként etil-acetát és benzol-elegyét használva kromatográfiásan tisztítjuk. A védőcsoport lehasítását úgy végezzük, hogy 0,2 g 7-[D-a-terc-butoxikarbomlamino-<x-(4'-karbometoximetilamino-fenii)-acetamido]-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometii)-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert és 0,5 ml benzoltiolt 4,5 ml trifluor-ecetsavban 0 °C-on 30percen át,majd 25 °C-on 1,5 órán át keverünk. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, majd a maradékot eldörzsöljük, amikoris sója alakjában 0,2 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, a sót pedig metanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. A só elemzési eredményei a C22 H 24 N 6 0 6 S 3 • 0,7 CF3 COOH képletre (molekulasúly 644,480); számított: C% =43,61, H% =3,86, N% = 13,04; talált: C% =43,42, H% =4,23, N% = 13,34. 34. példa Injektálható gyógyszerkészítményt készítünk úgy, hogy 500 mg 7-[a-amino-«-(4'-karboximetiltio-fenil)-acetamido]-3-(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót 2 ml sterilizált vízben vagy steril konyhasóoldatban feloldunk. Hasonló módon állíthatók elő az I általános képletű vegyületek közül más hatóanyagokat tartalmazó injektálható gyógyszerkészítmények. 35. példa 7-[D-a-Amino-oc-(4'-karboximetilamino-fenil)-acetamido]-3-(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il-tiornetil)-cef-3--em-4-karbonsav (76746 számú vegyület) A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 6. példában ismertetett módon 1,15 g (3,02 millimól) D-N-terc-butoxikarbonil-(p-terc-butoxikarbonil-metilamino-fenil)-glicint, 1,16 g (3,02 millimól) 7-amino-3-(l -metil- 1,2,3,4-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert és 0,640 g (3,02 millimól) diciklohexil-karbodiimidet reagáltatunk vízmentes metilén-kloridban. A kiindulási reakcióelegyet 0 °C-on 1 órán át, majd 25 °C-on 2 órán át keverjük. A védőcsoport lehasítása előtt a közbenső terméket szilikagéllel töltött oszlopon eluálószerként etil-acetát és benzol elegyét használva kromatográfiásan tisztítjuk. A védőcsoport lehasítását a 28. példában ismertetett módon végezzük. Hozam: 12%. A só elemzési eredményei a C2 oH 2 2N 8 0 6 S 2 • • V2 CF3COOH • y4 H 2 0 képletre (molekulasúly 605,099): számított: C% =41,68, H% =4,00, N% = 18,52; talált: C% =41,70, H%=4,12, N% = 18,33. A só a 6. példában ismertetett módon kettősion jellegű szabad savvá konvertálható. 36. példa D-N-terc-Butoxikarbonil-(p-karbamoilmetilamino-fenil)-glicin 2,84 g (0,01 mól) D-N-terc-butoxikarbonil-(p-amino-fenil)-glicin-hidrát, 2,84 g (0,022 mól) N,N-diizopropil-etil-amin és 2,22 g (0,012 mól) oc-jód-acetamid 50 ml vízmentes etanollal készült oldatát visszafolyató hűtő 5 alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a kapott maradékot vízben feloldjuk és a vizes oldat pH-értékét 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 8,5-re beállítjuk, ezután pedig a vizes oldatot etil-acetáttal mossuk. Az oldathoz 10 ezután etil-acetátot adunk, a kapott elegy pH-értékét 3 n sósavoldattal 1,5-re beállítjuk, majd a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, amikoris a cím szerinti vegyületet kapjuk. 15 [Mágneses rezonanciaspektruma (aceton-D6 ): 1,20 (s, 9 H), 3,58 (s, 2 H), 4,95 (d, 1H) és 6,75 (m, 7H) p.p.m.] A cím szerinti vegyület és trifluor-ecetsav 1. példában ismertetett módon végzett reagáltatása útján sója for-20 májában a D-(p-karbamoilmetilamino-fenil)-glicin állítható elő 37%-os hozammal. 37. példa 25 7-[D-oc-Amino-a-(4'-karbamoilmetilamino-fenil)-acetamido]-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-cef-3--em-4-karbonsav (72546 számú vegyület) 30 1,00 g (2,5 millimól) 7-amino-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészter és 0,81 g (2,5 millimól) D-N-terc-butoxikarbonil-(p-karbamoilmetilamino-fenil)-glicin 10 ml metilén-klorid és 5 ml dimetil-formamid elegyével készült keverékéhez 35 0,515 g (2,5 millimól) diciklohexil-karbodiimid 10 ml metilén-kloriddal készült oldatát adjuk, majd az így kapott reakcióelegyet 25 c C-on két órán át keverjük, ezután pedig szűrjük. A szűrletet 3 N sósavoldattal, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel 40 mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot kis mennyiségű kloroformban feloldjuk, az oldatot szűrjük és szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, amikoris az eluátum bepárlása útján 7-[D-oe-(terc-butoxi-45 karbonil-amino)-a-(4'-karbamoilmetilamino-fenil)-acetamido]-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert kapunk. A védőcsoportok lehasítását úgy végezzük, hogy a közbenső terméket 10 ml trifluor-ecetsav és 2 ml anizol hideg elegyében 50 feloldjuk, majd a kapott oldatot 25 °C-on 2 órán át keverjük, amikoris a korábbiakban már említett módon a cím szerinti vegyület sóját kapjuk 22%-os hozammal. A trifluor-acetátsóból a kettősion jellegű szabad sav a 6. példában ismertetett módon felszabadítható. A só 55 elemzési eredményei a C21 H 23 N 7 0 5 S 3 • 0,5 (F3 COOH • • 0,25 (CH3 CH2)0 képletre: számított: C% =42,95, H% =4,07, N% = 15,24; talált: C% =42,70, H%=4,27, N% = 15,24. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű vegyületek —ahol Y jelentése oxigénatom, kénatom vagy iminocso-65 port, 11
