169762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolidil- és piperidil-benzamid-származékok előállítására

169762 kénsavval, foszforsavval, hidrogénbromiddal, szulfaminsavval, metánszulfonsavval, benzolszulfonsavval, etándiszulfonsavval, citromsavval, maleinsavval, oxálsavval, borostyánkősavval, almasavval, fumársavval és borkősavval képezett sókat, továbbá a kvaterner ammóniumsókat, így az alkiljodidokkal és -bromidokkal képezett sókat említjük meg. Az (I) általános képletű vegyületek arrhytmia-ellenes hatását J. W. Lawson módszerével (J. Pharmacol. Exp. Therap. 160, 22 [1968]) egereken vizsgáltuk. Az egereken kloroformmal kamra-fibrillációt váltottunk ki, majd beadtuk a vizsgálandó vegyületeket. A kísérletsorozatban észlelt ED50-értékeket (azaz azt a hatóanyagmenynyiséget, amely az állatok 50%-ánál kivédi a kloroformos kezelés halált okozó hatását) az A) táblázatban foglaljuk össze. A) táblázat Vegyület (példa sz.) ED5

„ mg/kg Vegyület (példa sz.) ED5

„ mg/kg 8. 25 18. 125 9. 24 19. 52 10. >225 20. 100 11. 37 21. 175 12. 63 22. 110 13. 10 24. 122 14. 8 25. 8 15. •24 26. 19 16. 67 27. 45 17. 170 28. 30 Vizsgálataink szerint igen előnyös arrhytmia-ellenes hatással rendelkeznek a 8., 9., 13., 14., 26., 27. és 28. példa szerint előállított benzamid-vegyületek, valamint a megfelelő szabad bázisok és e bázisok más vegyületekkel alkotott, gyógyászatilag alkalmazható sói. Az (I) általános képletű vegyületeket, valamint azok gyógyászatilag alkalmazható sóit (például a megfelelő acetátokat vagy hidrokloridokat) szokásos gyógyszerészeti hordozóanyagok felhasználásával gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. E gyógyászati készítményeket általában orálisan vagy injekció formájában adjuk be. Hordozóanyagként szilárd, félig szilárd vagy folyékony anyagokat, továbbá emészthető kapszulákat használhatunk fel. Az injekciós készítmények előnyösen az (I) általános képletű vegyületek vízoldható sóit tartalmazzák vizes közeggel (rendszerint fiziológiás sóoldattal) képezett oldat formájában. Az injekciós készítményekhez kívánt esetben stabilizálószereket és/vagy pufferanyagokat (például nátriumacetátot) is adhatunk. Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselői helyi kezelés esetén vagy injekció formájában beadva helyi érzéstelenítő hatást is kifejtenek. A vegyületek helyi érzéstelenítő hatását F. P. Luduena és J. O. Hoppe módszerével (J. Pharmacol. Exp. Therap. 104,40 [1952]), nyúl-corneán vizsgáltuk. Az (I) általános képletű vegyületeket — azon származékok kivételével, ahol Q az amido-nitrogénatom és a heterociklusos gyűrű 2-es helyzetű szénatomja között elhelyezkedő vegyértékkötést jelent — a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol Z halogénatomot (előnyösen klóratomot) vagy 1—4 szénatomos oc,«-dihidro-perfiuoralkoxi-csoportot jelent, és Rf

és n jelentése a fenti — valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ahol R, R' és p jelentése a fenti, és Q az amido-nitrogénatom és a heterociklusos gyűrű 2-es helyzetű 5 szénatomja között elhelyezkedő vegyértékkötés kivételével a korábbiakban felsorolt csoportokat jelenti. A reakciót közömbös oldószerben, például benzolban, glikol-metiléterben, toluolban vagy dietiléterben hajtjuk végre: Előnyösen olyan (III) általános képletű vegyüle-10 tekből indulunk ki, ahol R hidrogénatomtól eltérő csoportot jelent. Ha (II) általános képletű vegyületként Z helyén halogénatomot tartalmazó származékokat alkalmazunk, a reakciót rendszerint savmegkötőszer, például valamely tercier amin jelenlétében hajtjuk végre. 15 Ha Z helyén oc,a-dihidro-perfluoralkoxi-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületekből indulunk ki, általában úgy járunk el, hogy a reagenseket oldószer távollétében Vagy közömbös oldószer (például glikol-metiléter) jelenlétében visszafolyatás közben forraljuk; 20 majd a terméket elkülönítjük. Eljárhatunk úgy is, hogy a (IIIA) általános képletű vegyületeket — ahol R, R', p és Q jelentése a fenti, de ha p értéke 2, a vegyület nem tartalmaz R csoportot — (II) általános képletű vegyületekkel — ahol Rf, n és 25 Z jelentése a fenti — reagáltatjuk, majd a közbenső termékként kapott (IV) általános képletű vegyületeket — ahol Rf, n, Q, R, R' és p jelentése a fenti, azonban amennyiben p értéke 2, sem a (IIIA) általános képletű reagens, sem a (IV) általános képletű közbenső termék 30 nem tartalmaz R csoportot — szelektíven redukáljuk. Ez az eljárásváltozat különösen előnyösen alkalmazható olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Q az amido-nitrogénatom és a heterociklusos gyűrű 2-es helyzetű szénatomja között elhelyezkedő 35 vegyértékkötést jelent. A fenti eljárásváltozatot az (A) reakcióvázlaton szemléltetjük. A (IV) általános képletű vegyületek előállításának reakciókörülményei hasonlóak a korábban ismertetett egylépéses szintézis reakciókörülményeihez. Amint már 40 közöltük, a reakciókörülmények a Z szubsztituens jellegétől függően változnak. Az (A) reakcióvázlaton bemutatott szintézis második lépésében a (IV) általános képletű vegyületeket (I) általános képletű vegyületekké redukáljuk. A redukciót katalitikus hidrogénezéssel vé-45 gezzük, katalizátorként előnyösen platinaoxidot használunk fel. A redukciót rendszerint savas közegben hajtjuk végre, így például oldószerként ecetsavat használhatunk, és a rendszerhez sósavat adhatunk. Kívánt esetben az R helyén hidrogénatomot tartal-50 mázó (I) általános képletű vegyületeket ismert metilezési, illetve etilezési módszerekkel a megfelelő, R helyén metil-, illetve etil-csoportot tartalmazó származékokká alakíthatjuk. Az R = metil-csoport bevitelére különösen előnyösen alkalmazható az Eschweiler—Clark re-55 akció (Moore: Organic Reactions 316. old. [New York, 1949]); ebben az esetben a metilezést formaldehid és hangyasav elegyével végezzük. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat ismert 60 módon állíthatjuk elő a megfelelő savakból, azaz a (II) általános képletnek egyébként megfelelő, azonban Z helyén hidroxil-csoportot tartalmazó vegyületekből. E savak előállítását többek között a 3 655 728 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. A Z 65 helyén halogénatomot, például klóratomot tartalmazó 2