169761. lajstromszámú szabadalom • Eljárás széles hatásspektrumú stabilgyógyászati kenőcs előállítására

5 169761 6 mazékait mint pl. polioxietilén-szorbitán-monosztearátot (Tween-60) és polioxi-etilén-szorbitán-monooleátot (Tween-80) alkalmaztunk 2-8%-os mennyiségben. Viszkozitásnövelő és oldásközvetítő anyagként különböző glikolokat, mint pl. propilén,- és dipropilénglikolt használtunk 5-15%-os mennyiségben. Tartósítószerként különböző benzoesav-származékokat, előnyösen p-hidroxi-benzoesav-metilésztert alkalmaztunk. A találmányunk szerinti eljárás egyik foganatosítási módja szerint a zsiradékfázis elemeit, azaz a Cetil-, sztearil-, vagy cetosztearilalkoholt, a paraffinolajat, az emulgátort és a tartósítószer egyik felét 70-75 °C hőmérsékleten megolvasztjuk és az olvadékot a tartósítószer másik felét tartalmazó vizes oldathoz adjuk. A vizes és a zsiradékfázis összekeverésénél lényeges, hogy a vizes fázis hőmérséklete néhány C°-kal, előnyösen 1-2 °C-kal magasabb legyen, mint a zsiradék-fázis hőmérséklete. A kapott olaj-víz típusú emulziót először hűtés nélkül, majd egyenletes hűtés, célszerűen 1 °C/perc hűtési sebesség mellett keverjük. Az így kapott emulzió stabilitása kiváló, 3 hónapos 40°-on való tárolás után is változatlan stabilitású. A 21 -dezoxi- (4-metil-piperazino) -prednizolon-hidrokloridból 0,025-2,5%-os, előnyösen 2-2,5%-os vizes oldatot készítünk. A vizes oldathoz oldásközvetítő anyagot, célszerűen propilén- vagy dipropilénglikolt és minimális mennyiségű emulgeátort adunk, majd az oldat pH értékét 6-7, előnyösen 6,5-7-re állítjuk be. Az így kapott oldatot keverés közben 55-60 °C-on adagoljuk az olaj-víz típusú emulzióhoz. Az 1 - [2,4-diklor-ß- (2,4-diklór-benziloxi) -fenetil] --imidazolból 5-30%-os, célszerűen 20-30%-os vizes szuszpenziót készítünk. A szuszpenzió adott esetben minimális mennyiségű emulgeátort is tartalmazhat. A szuszpenziót 1-30 jx részecskeátmérő eléréséig kolloidmalomban őröljük, majd 35-45°-on, előnyösen 40 °C-on a 21-dezoxi-(4-metil-piperazino) --prednizolon vizes oldatát már tartalmazó olaj-víz emulzióhoz adjuk, majd a keveréket állandó keverés közben szobahőmérsékletre hűtjük. A találmány szerinti eljárás egy másik foganatosítási módja szerint a fenti kenőcshöz egyéb gyógyhatású anyagot, célszerűen valamely antibiotikumot, előnyösen chloramphenicolt vagy neomicinszulfátot is adagolhatunk. A chloramphenicolt pl. propilénvagy dipropilénglikolos oldat formájában adjuk a kortikoszteroid vizes oldatához és az egyesített oldatot 55-60 °C-on adagoljuk az olaj-víz típusú emulzióhoz. A neomicinszulfátot vizes oldat formájában a kortikoszteroid vizes oldatával egyidejűleg 55-60°-on adjuk az olaj-víz emulzióhoz. Az antibiotikum adalékot is tartalmazó kenőcs, 0,05-1% célszerűen 0,1-0,25% neomicinszulfátot, vagy 0,1-2% célszerűen 0,2-1% chloramphenicolt tartalmazhat. Eljárásunkat közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket azokra korlátoznánk. 1. példa 21 -dezoxi-21 - (4-metil-piperazino) -prednizolon-hidroklorid 0,25 g 1 - [2,4-diklor-ß- (2,4-diklór-benziloxi) --fenetil] -imidazol 2,0 g polioxi-etilén-szorbitán-monosztearát (Tween-60) 3,0 g p-hidroxi-benzoesav-metilészter 0,2 g paraffinolaj (80-120 cpoise viszkozitású) 6,0 g propilénglikol 8,0 g cetosztearil-alkohol 8,0 g desztillált víz 172,55 g A fenti anyagok felhasználásával a következőképpen készítünk kenőcsöt: Az így készült olaj-víz típusú emulziót mintegy 10-15 percig hűtés nélkül keverjük, majd fokozatosan hűtjük a renszert. Az első félórában célszerűen 1 °C/perc hűtési sebességet biztosítunk. b) Kortiko-szteroid vizes oldatának elkészítése: 0,25 g 21-dezoxi-21-(4-metil-piperazino)-prednizolon-hidrokloridot 8 g propilénglikol és 4 ml desztillált víz elegyében, 0,1-0,2 g polioxi-etilén-szorbitán-monosztearát jelenlétében feloldunk. Az oldat pH értékét 2n nátriumhidroxid-oldattal 6,5-7-re állítjuk be. 2. példa 21 -dezoxi-21 - (4-metil-piperazino) -prednizolon-hidroklorid 0,25 g neomicin-szulfát 0,25 g 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 a) olaj-víz típusú alap-emulzió készítése: 3 g polioxi-etilén-szorbitán-monosztearátot, 6 g 20 paraffinolajat, 8 g cetosztearil-alkoholt megolvasztunk és 75 °C hőmérsékleten 0,1 g p-hidroxi-benzoesav-metilésztert oldunk fel az olvadékban. 0,1 g p-hidroxi-benzoesav-metilészter 63,55 g desztillált vízzel készült oldatát 70-78 °C közötti hő-25 mérsékletre melegítjük és az oldathoz hozzáöntjük a fentiek szerint készült olvadékot, ügyelve arra, hogy a vízfázis hőmérséklete minimum 1-2 °C-kal nagyobb legyen, mint a zsiradékfázisé. c) 1 - [2,4-diklor-ß- (2,4-diklór-benziloxi) -fenetil] --imidazol tartalmú vizes szuszpenzió elkészítése: 45 2 g 1-[2,4-diklor-ß-(2,4-diklór-benziloxi)-fenetil] --imidazolból 5 g desztillált vízzel, szükség esetén csekély mennyiségű nedvesítő szer (0,1 g Tween-60) segítségével szuszpenziót készítünk. A szuszpenziót kolloidmalomban 5-10 \i részecskeátmérő eléréséig 50 őröljük. Az a) pontban leírt módon készített olaj-víz emulzióhoz 55-60 °C közötti hőmérsékleten hozzáadjuk a b) pont szerinti kortiko-szteroid oldatot. Az elegyet keverés közben 40 °C-ra hűtjük és hozzáadjuk 55 a 40 °C-on tartott 1-[2,4-diklor-ß-(2,4-diklór-benziloxi)-fenetil]-imidazol szuszpenziót, majd a kapott kenőcsöt keverés közben szobahőmérsékletre hűtjük. 3