169761. lajstromszámú szabadalom • Eljárás széles hatásspektrumú stabilgyógyászati kenőcs előállítására

169761 kus és gyulladáscsökkentő hatású gyógyászati kenőcs kidolgozása volt, mely mentes a fenti kombinációs készítmények hátrányától és, amelyben a két hatóanyagkomponens: az antimikotikum és a gyulladásgátló az additív hatáson túlmenő többlet gyógyászati hatást mutat, és jó stabilitású. Azt találtuk, hogy a 0,05-5,0% l-[2,4-ldiklor-ß-(2,4-diklór-benziloxi)-fenetil]-imidazol bázist és 0,025-2,5% 21-dezoxi-21-(4-metil-piperazino)-prednizolon-hidrokloridot tartalmazó gyógyászati kenőcs gyulladásgátló és antimikotikus hatása lényegesen jobb az egyéb kortikoszteroidot tartalmazó kombinációkétól és kiválóan alkalmazható az alábbi bőrmikózisoknál és kevert fertőzéseknél: a) dematophyták, mint például tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea unguis és tinea barbae okozta fertőzések esetén, b) különböző candida-fertőzések, mint például intertrigo candidamycetica, perianalis és perigenitalis candidiasisok, stomatis angularis, onychomycosis, Otitis externa, balantis, paronichia candidomycetica és Candida által provokált psoriasis esetén, c) pityriasis versicolor és d) kevert gombás fertőzések, illetve bakteriálisán felülfertőzött mycoticus ekzémák esetén. !A fenti hatóanyagokat tartalmazó kenőcs, mely egyidejűleg gyulladásgátló, antibakteriális és antimikotikus tulajdonságú, a klinikai kipróbálásnál jól bevált olyan kórképeknél, ahol a gyulladáshoz fertőzés is társult, illetve éppen a mikotikus infekció a dermatitis előidézője. Míg a fenti kórképek kezelési ideje a korábbi csak antimikotikumot tartalmazó egy hatóanyagos készítmények alkalmazása esetén 6-8 hét volt, a találmányunk szerinti eljárásssal előállított kombináció alkalmazásával a betegek 83%ánál a kezelési idő 4-6 napra rövidült. Főhatás szempontjából a találmány szerinti kombinációt mind az 5-klór-8-hidroxi-7-jód-kinolin és prednizolon kombinációval, mind az l-[2,4-diklor-ß- (2,4-diklór-benziloxi) -f enetil] -imidazol-nitrátot és hidrokortizont tartalmazó kenőccsel, továbbá a pimaricint, neomicint és hidrokortizont tartalmazó kenőccsel összehasonlítottuk. Siemens-féle kétoldali összehasonlító vizsgálatot végeztünk, azaz a beteg egyik alkarját a találmány szerinti kombinációval, másik alkarját a fenti ismert kombinációk valamelyikével kezeljük. Tizennégy beteg közül öt esetben azonos gyógyulási időt, hét esetben a találmány szerinti kombináció lényegesen rövidebb gyógyulási időt eredményezett, mint az 5-klór-8-hidroxi-7-jód-kinolint és hidrokortizont tartalmazó készítmény. A másik két készítmény és a találmány szerinti kombináció alkalmazásakor gyakorlatilag azonos a gyógyulási idő. A fenti gyógyszerkombinációkat mellékhatások és stabilitás szempontjából is összehasonlítottuk. A találmány szerinti kombináció 0,25% kortikoszteroidot tartalmaz. A főhatás szempontjából gyengébb 5--klór-8-hidroxi-7-jód-kinolint tartalmazó kenőcs 0,5%, az azonos főhatású két készítmény 1-1% kortikoszteroidot tartalmaz. A találmány szerinti kombinációt az 1% kortikoszteroidot és l-[2,4-diklor-ß- (2,4-diklór-benziloxi) -f enetil] -imidazol-nitrátot tartalmazó készítménnyel hasonlítottuk össze a mellékvese funkciót befolyásoló mellékhatás szempontjából. Az összehasonlító kísérleteknél a kísérleti patkányok szőrtelenített bőrfelületét 9 napon át naponta kétszer 250-250 mg a fenti 1% kortikoszteroidot tartalmazó készítménnyel, illetve a találmány sze-5 rinti kombinációt tartalmazó kenőccsel kentük, majd a 9. nap után a perifériás vérplazma kortikoszteron szintjét fluorometriás módszerrel mértük. Az eredményt a következő táblázat mutatja. 10 15 35 Alkalmazott kombináció Plazmakort ikoszteron szint |xg/ml kezeletlen konroll állatok 21,5 találmány szerinti kombinációval kezelt állatok 21,1 1% kortikoszteroidot tartalmazó kombinációval kezelt állatok 10,9 20 A nagyobb kortikoszteron tartalom tehát a mellékvese funkció beszűkülésére utaló tünethez, a kortikoszteron-szint csökkenéséhez vezetett. A találmány szerinti kombináció (A) stabilitását és pH-ját az 1% hidrokortizont és l-[2,4-diklor-ß-25 - (2,4-diklór-benziloxi) -fenetil] -imidazol-nitrátot tartalmazó készítményével (B) összehasonlítva a következő eredményeket kaptuk. 30 Vizsgált kombináció Hatóanyag-tartalom csökpH kenés, 3 hónapos 37 °C-os tárolás után A B 6,3-2,9-•6,7 3,5 - 3,5% -21,5% A találmány szerinti kombináció tehát a megfelelő főhatás mellett kellően stabil, és kis kortikoszteroid tartalma folytán nem okoz mellékvese funkciót 40 károsító mellékhatást. Találmányunk eljárás széles hatásspektrumú stabil gyógyászati kenőcs előállítására, azzal jellemezve, hogy 21-dezoxi-21-(4-metil-piperazino)-prednizolon-hidrokloridot és l-[2,4-diklor-ß-(2,4-diklor-ben-45 ziloxi)-fenetil]-imidazolt 1:2 és 1:10 közötti arányban, és adott esetben egy vagy több antibiotikumot, a gyógyászatban általánosan használt segédés/vagy vivőanyagok felhasználásával készült olajvíz típusú alapemulzióba keverünk. 50 A találmány szerinti eljárás kivitelezésénél oly módon járunk el, hogy a 21-dezoxi-21-(4-metü-piperazino)-prednizolon-hidlokloridot vizes oldat, az 1-- [2,4-diklor-ß- (2,4-diklór-benziloxi) -fenetil] -imidazolt pedig vizes szuszpenzió formájában adagoljuk 55 az olaj-víz típusú alapemulzióhoz. Az alapemulzió kidolgozásánál jól kenhető, jó penetrációs és védőhatású, homogén és vízzel lemosható termék előállítására törekedtünk. A zsiradék fázist bőrrokon, azaz a gombás bőrrészek regenerá-60 lódását elősegítő alapanyagokból mint pl. cetil-, sztearil- és cetosztearil-alkoholból és 80-120 c. poise viszkozitású paraffinolajból állítottuk össze. A zsírsavésztereket 5-15, a paraffinolajat 3-15% mennyiségben alkalmaztuk. Emulgátorként szorbitanhidri-65 dek zsírsavval részben észterezett polioxietilén szár-2