169753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-metilén-tetraciklinek homogén katalitikus redukciójára
mm Redukció 10 3. példa Ezután a reakcióelegyhez 0,400 g (0,91 mmól) 6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin 10 ml etilénglikol-monometiléteres oldatát adjuk, és a keveréket 1,1 atmoszféra hidrogénnyomás mellett 18 órán át erélyesen keverjük. (A reakciókeverék vékonyrétegkromatográfiája pH 6 foszfát-citrát pufferrel pufferolt szilikagél lemezeken és 95%-os tetrahidrofurán—víz eleggyel eluálva az idő eltelte után a reakció teljessé válását mutatja. Ebben a rendszerben a 6-demetil-6-dezoxi-6-rrietilén-5-hidroxi-tetraciklin Rf értéke 0,31, az <x-6-dezoxi-5-hidroxi-5-hidroxi-tetraciklin Rf értéke 0,50 és a ß-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin Rf értéke 0,25. A reakciókeverék nagynyomású folyadékkromatográfiája (a fent leírt rendszerben) 92: 8 a/ß-epimer arányt mutat, és a nyers 6-dezoxi-tetraciklinek kitermelése 85%. A termék azonosságát a következő módon ellenőrizzük. A reakciókeveréket 50 C°-on és 1 Hgmm nyomáson szárazra pároljuk, és a maradékot 10 ml metanol, 10 ml 1 n sósav és 10 ml kloroform keverékében feloldjuk. A vizes fázist elválasztjuk és 10 ml kloroformmal mossuk, majd 2 ml 10%-os, vizes szulfoszaficilsav-oldattal kezeljük. A kivált gumiszerű szilárd anyagot vizes metanolból átkristályosítjuk, amikor 0,01 g oe-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin-szulfoszalicilátot kapunk. Az anyagot ultraibolya és infravörös spektroszkópiával és kromatográfiával az oc-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin-szulfoszalicilát valódi mintájával azonosítjuk. 2. példa (Ródium-difenil-foszfin komplex katalizátor aikalnnazása) Az 1. példa eljárását ismételjük, de a trifenil-foszfint ekvivalens mennyiségű difenl-foszfinnal helyettesítjük. 60 ó*ás reakcióidő után a vékonyrétegkromatográfia 71: 29 «-6-/(3-6^epiiner arányt rmitat. A nyers 6-dezoxi-5-hklreM-teíraciklDnek kitermelése 70%, ultraibolya spektroszkópiával meghatározva. Ennek az eljárásnak megismétlése, de a 6-metilém-5--hidroxi-tetraciklin hidrokloridját alkalmazva olyan terméket ad, amelyben az a-epimer az elsődleges termék. 10 15 20 25 30 35 40 6a-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin (Ródium-trifenil-foszfin-komplex katalizátorral) Egy nitrogénnel töltött kesztyűs manipulátorba« 0,272 g (1,04 mmól) trifenil-foszfint és 0,100 g (0,52 mmól) bisz(etilénó)-ródium(I)-klorid-dimert adagolunk egy 100 ml-es, háromnyakú, kerekaljú, mágneses keverővel, háromnyílású csappal és rekeszes visszafolyató: hűtővel ellátott lombikba. A lombikot lezárjuk, és kivesszük a manipulátorból. Fcskendővel 20 ml gázmentes benzolt adagolunk a lombikba, és az elegyet 10 percig keverjük. A lombikot egy atmoszferikus hidrogénezővel kapcsoljuk össze, a nitrogént kiűzzük belőle, és hidrogénnel töltjük. Ehhez gázmentes 6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin-hidroklorid 2,49 g (52 mmól) N,N-dimetil-formamidos oldatát adjuk hozzá egy fecskendővel, az elegyet keverjük, és 7 órán át 75 C°-on és I atm hidrogénnyomáson melegítjük, A nagynyomású folyadék-kromatográfia 6,5 órás reakció után (a reakcióelegy 0,05 ml-es mintáját 5 ml metanollal hígítva és a fent leírtak szerint vizsgálva ) 95% a-epimer és 0,7% ß-epimer jelenlétét mutatja. A keveréket ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, és a reakcióelegyet nitrogéngázban egy választótölcsérbe visszük. 20 ml kloroformot és 40 ml vizet adunk hozzá, a keveréket összerázzuk és a vizes fázist elválasztjuk. A szerves fázishoz további 20 ml kloroformot adunk, majd 3X40 ml vízzel extraháljuk. A vizes extraktumokat egyesítjük, 10 ml kloroformmal extraháljuk, majd nitrogéngázban melegítjük a kloroform nyomok eltávolítására. 50 ml 10%-os, vizes szulfoszalicilsav-oldatot adunk az oldathoz, keverjük, szobahőmérsékletre hűtjük, és a szulfoszalicilátot leszűrjük, majd vákuumban szárítjuk. A kapott termék súlya 3,12 g. 4. példa (Különböző ródium-komplexek alkalmazása) A3, példa eljárását ismételjük meg, a trifénil-foszfin helyett a következő PRjR2 R 3 általános képletű ligan-45 dumokat használva. A ligandurnokban Rt , R 2 és R 3 az alábbi jelentésű: Rí R2 Rs . öt-izomer % 4<:H3 C 6 H 4 ^-Oii^C-gH^-4-CH3 C 6 H 4 -96 ^CHjOCgH,-4-CH3 OC 6 H 4 -4-CH3 OC 6 H4-4-aCgHr 4-ClC6 H 4 -4-ClC6 H 4 -96 S-CcCgM^-4-QC6 H 4 -3-ClCgIx4 2^C1C6 H 4 Z-ClC^ri^-2-aCfPf 2-CH3 OC 6 H 4 -2-CH3 OC 6 H 4 z-CIijOCgH^-95 3-CH3 OC 6 H 4 -3-CH3 OC 6 H 4 -3-CH3 OC 6 H 4 -98 2-CH3 C 6 H 4 -2-CH3 C 6 H 4 -2-CH3 C 6 H 4 -95,5 J -CJifelaC^g-W4 " 3-CH3 C 6 H 4 -3-CH3 CgH4" 4-Me2 NC 6 H 4 -4-Me2 NC 6 H 4 -4-Me2 NC 6 H 4 -4-Et2 NC 6 H 4 -4-Et2 NC-6 H 4 -4-Et2 C 6 H 4 QH5 C6 H 5 -4-Me2 NC 6 H 4 C6 H 5 C6 H 5 -4-ClC6 H 4 QH5 CftHs" 4-BrC6 H 4 C6 H 5 C6 H 5 -4-CH3 OHC 6 H 4
