169711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 1-helyzetben heterociklusos csoporttal helyettesített indok-3-il-karbonsavszármazékok előállítására

169711 19 20 A fenti eljárás kiindulóanyagaként felhasználásra kerülő nitril-amid elegyet a következő módon állítjuk elő: 3,96 g 2-metil-indolin és 5,91 g 4,7-diklór-kinolin 100 ml etanollal készített oldatához 1 csepp tömény sósavat adunk és az elegyet 4 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután az oldatot lehűtjük, 100 ml etanolos telített nátrium-acetát-oldatot, majd 200 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet 2 X 50 ml kloroformmal extraháljuk, a kloroformos kivonatokat egyesítjük, vízmetes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Maradékként sárga olaj alakjában kapjuk a 7-klór-4-(2-metil-indolin-l-il)-kinolint. E vegyületből a szokásos módon állíthatjuk elő a hidrokloridot, amely 248-250 C°-on olvad. 17 g 7-klór-4-(2-metil-indolin-l-il)-kinolin 50 ml difenil-éterrel készített oldatához 6,5 g 10 súly%-os palládiumos aktívszén-katalizátort adunk és az elegyet 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és leszűrjük, a szilárd maradékot 3 X 50 ml 60 °C körüli hőmérsékletű kloroformmal extraháljuk-, majd az így kapott kloroformos kivonatból az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot egy 20 X 3,5 cm méretű, kromatográfiai szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk; dietil-éter és 40—60 °C forráspontú petroléter 1:3 tf./tf arányú elegy ével eluálunk. Az eluátumból az oldószereket vákuumban elpárologtatjuk; a maradékként kapott 4-(2-metil-indoi-l-il)kinolin 70-80 C°-on olvad. 6 g 4-(2-metil-indol-l-il)-kinolin 50 ml dioxánnal készített oldatát 50 ml oly 2 n ecetsav-oldathoz adjuk, amely 1,6 g 37 súly/tf.%-os formaldehid-oldatot és 3,2 g 30 súly/tf.%-os dimetü-amin-oldatot is tartalmaz. Az elegyet 4 óra hosszat melegítjük 80 °C hőmérsékleten, majd további 1,6 g 37 súly/tf.%-os formalin-oldatot és 3,2 g 30 súly/tf.%-os vizes dimetilamin-oldatot adunk hozzá, majd az elegyet további 16 óra hosszat melegítjük 80 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz 50 ml 2 n vizes kálium-hidroxid-oldatot adunk és 3 X 50 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatokat egyesítjük és 3 X 50 ml vizes 4 n sósavoldattal extraháljuk. Az egyesített savas kivonatot 40 súly/tf.%-os vizes kálium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd 3 X 50 ml kloroformmal extraháljuk. A kapott kloroformos kivonatokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk; 6,8 g olajszerű terméket kapunk. Ezt az olajszerű terméket 50 ml vízmentes etanolban oldjuk, az oldathoz 3 ml metil-jodidot adunk és R1 kinazolin-4-ilbenztiazol-2-il-4-metil-2-fenil-pirimidin-6-il-kinol-4-il(Megjegyzendő, hogy ez utóbbi terméket a megfelelő 7-klór-kinol-4-il-származékból állítottuk elő; a reakció során a 7-klór-helyettesítőt eltávolítottuk.) kinol-2-ilaz elegyet szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük és 60 °C hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon N- [ 1 -(kinol-4-il)-2-metil-indol-3-il-metil]-trimetil-am-5 mónium-jodidot kapunk, amely bomlás közben, 213-215 C°-on olvad. 6.5 g N-[l-(kinol-4-il)-2-metil-indol-3-il-metil]-trimetil-ammónium-jodid, 10 g kálium-ciamd, 50 ml 2-metoxi-etanol és 50 ml víz elegyét 20 óra hosszat 10 forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Az elegyet azután lehűtjük és 150 ml vízzel hígítjuk, majd a kapott vizes elegyet 3 X 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos kivonatot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepárol-15 juk. Maradékként 2-metil-l-(kinol-4-il)-indol-3-il-acetonitril és 2-metil-l-(kinol-4-il)-indol-3-il-acetamid elegyét kapjuk. Ezt a termék-elegyet közvetlenül használjuk fel kiindulási anyagként a fenti példa szerinti eljárásban. 20 4. példa 2.6 g l-(kinazolin-4-ü)-indolin-3-il-ecetsav-etilészter és 1,3 g 10 súly%-os palládiumos aktívszén-katalizátor elegyét 20 ml difenü-éterben 30 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet 25 azután lehűtjük szobahőmérsékletre, 50 ml dietilétert adunk hozzá és diatómaföld rétegen keresztül leszűrjük. A kapott szilárd maradékot 50 ml dietiléterrel mossuk. Ezt a mosófolyadékot egyesítjük az említett dietil-éteres szűrlettel és ezt az éteres oldatot 30 vákuumban bepároljuk. A bepáriási maradékot 150 g szilikagélen kromatografáljuk; eluálószerként dietilétert növekvő mennyiségi arányokban tartalmazó, 40—60 °C forráspont-tartományú petrolétert alkalmazunk. Az első, petroléterben gazdag eluálószerrel 35 kapott frakciókból reagálatlan difenil-étert nyerünk vissza. A későbbi frakciók tartalmazzák a kívánt terméket, ezeket egyesítjük és vákuumban bepároljuk. Maradékként szirupszerű terméket kapunk, amely dietil-éter és 40—60 °C forráspont-tartományú 40 petroléter elegyéből kristályosodik. Ily módon 1,1 g l-(kinazolin-4-il)-indol-3-il-ecetsav-etüésztert kapunk, amely 65—67 C°-on olvad. A fent leírttal egyező módon, a megfelelően helyettesített indolinszármazékok egyenértékű meny-45 nyiségeiből kiindulva állítjuk elő az alábbi táblázatban felsorolt és jellemzett további hasonló, a csatolt rajz szerinti (XVIII) általános képletnek megfelelő vegyületeket is (a táblázatban a (XVIII) általános képlet R1 helyettesítőjének a helyén álló 50 csoport megadásával jellemezzük a vegyületeket). A termékeket 40-60%-os hozammal kapjuk. Jellemző tulajdonságok op.: 121-123 °C op.: 158-160 °C op.: 160-162 °C magmágneses rezonancia-színkép; —OCH3

, T 6,15 2-CH3

, T 7,86 Ez a vegyület vékonyréteg-kromatografálással, szilikagéllemezen, éter és petroléter (fp.: 40—60 °C) 1:1 arányú elegyével eluálva tisztának bizonyult. Magmágneses rezonancia-színkép:—OCH3, f 6,12 2-CH3, T 7,49 A fenti módon kromatografálva, tiszta termék. 10