169711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 1-helyzetben heterociklusos csoporttal helyettesített indok-3-il-karbonsavszármazékok előállítására
169711 21 22 Megjegyzés: a vékonyréteg kromatografálás során a fenti táblázat szerint alkalmazott 1:1 tf.-arányú éterpetroléter elegyet a továbbiakban „A" rendszer megjelöléssel fogjuk említeni. A 4. példa szerinti eljárásban kiindulási anyagként 5 felhasználásra kerülő l-(kinazolin-4-il)-indolin-3-ilecetsav-etilésztert az alábbi módon állítjuk elő: 2,3 g 4-klór-kinazolin és 2,6 g indolin-3-il-ecetsavetilészter elegyét 30 ml 1,2-dimetoxi-etánban 15 10 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Az elegyet azután lehűtjük és szűrjük, a szűrőn maradt szilárd terméket 40 ml jeges vízben oldjuk, ehhez az oldathoz 10 ml telített vizes nátrium-acetát-oldatot adunk és az elegyet 3 X 50 ml etil-acetáttal extrahál- 15 juk. Az egyesített etil-acetátos kivonatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és így maradékként l-(kinazolin-4-il)indolin-3-il-ecetsav-etilésztert kapunk, szirupszerű termék alakjában, amely vékonyréteg kromatográfiai 20 vizsgálat során, szilikagél-lemezen, az „A" oldószerrendszer alkalmazásával tiszta terméknek bizonyult. A fenti eljárás során kiindulási anyagként felhasználásra kerülő 2-metü-5-metoxi-l-(kinazolin-4-il)-indolin 3-il-ecetsav-etilésztert (op.: 126-128 °C) a 25 fentebb leírthoz hasonló módon állítjuk elő 2-metil-5-metoxi-indolin-3-il-ecetsav-etilészterből kiindulva. A fenti példában kiindulási anyagként ugyancsak felhasználásra kerülő 2-metil-5-metoxi-l-(2-fenil-4-metil pirimidin-6-il)-indolin-3-il-ecetsav-etilésztert az alábbi módon állítjuk elő: 2,0 g 2-metil-5-metoxi-indolin-3-il-ecetsav-etilészter, 1,76 g 2-fenil-4-metil-6-klór-pirimidin és 0,5 ml tömény sósav elegyét 50 ml etanolban 5 óra hosszat fonalunk visszafolyató hűtő ákalmazásával. Az oldatot ezután lehűtjük, 3 ml telített vizes nátrium-acetátoldatot adunk hozzá és az elegyet vákuumban betöményítjük. A maradékot 30 ml vízzel hígítjuk, majd az elegyet 3 X 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuumban, 50 CC hőmérsékleten elpárologtatjuk. Szirpuszerű maradékként kapjuk a 2-metil-5-metoxi-1 - (4-metil-2-fenil pirimidin-6-il)-indolin-3-il-ecetsavetilésztert. Vékonyréteg kromatográfiai vizsgálattal (szilikagél-lemezen, „A" rendszerrel) e termék tiszta anyagnak bizonyult és szerkezetét a magmágneses rezonancia-színkép (OCH3 - 6,23 r-értéknél) is igazolta. A fent leírthoz hasonló módon állítjuk elő, a megfelelő klórtartalmú heterociklusos vegyületekből kiindulva az alábbi táblázatban felsorolt R1 helyettesítőket tartalmazó (XIX) általános képletnek megfelelő kiindulási anyagokat is. R1 Jellemző tulajdonságok kinol-2-il-7-klór-kinol-4-ilbenztiazol-2-ilmagmágneses rezonancia-színkép: — OCH3, r 6,27. vékonyréteg-kromatográfiailag tiszta (az „A" rendszerrel) magmágneses rezonancia-színkép: —OCH3 , r 6,18 vékonyréteg-kromatográfiailag tiszta (az „A" rendszerrel) op.: 91-93 °C 5. példa 7,0 g l-(7-klór-kinol-4-il)-5-metoxi-2-metil-indolin. 3-il-ecetsav-etilészter és 5,6 g 2,3,5,6-tetraklór-l,4-benzokinon elegyét 50 ml vízmentes benzolban 1,5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Az elegyet ezután lehűtjük és leszűrjük. A szűrletet először 2 X 30 ml hideg 2. n nátrium-hidroxid-oldattal, majd 2-X 50 ml vízzel mossuk. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot az éppen szükséges legkisebb mennyiségű dietil-éterben oldjuk, majd az oldatot egy 15 X 3,5 cm méretű kromatográfiai szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot dietiléter és 40-60 °C forráspontú petroléter 1:3 tf. arányú elegyével eluáljuk és az eluátumot vákuumban, bepároljuk. Ily módon 5 g l-(7-klór-kinol-4-il)-5-metoxi-2-metil-indol-3-il-ecetsav-etilésztert kapunk sárga színű olajszerű termék alakjában. Magmágneses rezonancia-színkép: -OCH3 r 6,12 2-CH3 T 7,83. A kündulási anyagként felhasználásra kerülő indolinszármazék előállítási módját a 4. példában ismertettük. 6. példa 2 g l-(7-klór-kinol-4-il)-5-metoxi-2-metil-indol4-ilecetvas-etilészter 50 ml etanollal készített oldatához 45 50 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd az elegyet 15 percig melegítjük 80 °C hőmérsékleten. Az etanolt vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot 50 ml vízzel hígítjuk, az elegyet leszűrjük és a szűrőn maradt szilárd anyagot 30 ml vízben oldjuk. Az 50 oldatot tömény sósav hozzáadása útján 5 pH-értékre állítjuk, majd a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük és 60 °C hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 1,4 g l-(7-klór-kinol-4-il)-2-metil-5-metoxi-indol-3-il-ecetsavat kapunk, amely 248-250 C°ön 55 olvad. 7. példa 1,8 g 2-metil-5-metoxi-l-(kinol-4-il)-indol-3-il-ecetsav-etilészter, 25 ml etanol és 25 ml 2 n kálium-hidr-60 oxid-oldat elegyét 15 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Az etanol túlnyomó részét vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot 100 ml vízzel hígítjuk. Az elegyet leszűrjük és a szűrletet 2 n sósavoldat hozzáadásával 5 pH-értékre savanyítjuk. A 65 kapott elegyet leszűrjük, a szűrőn maradt szilárd 11
