169711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 1-helyzetben heterociklusos csoporttal helyettesített indok-3-il-karbonsavszármazékok előállítására
169711 17 18 2. Fájdalomcsillapító hatás vizsgálata A vegyületek fájdalomcsillapító hatását Whittlemódszerével vizsgáltuk. (Brit. J. Pharmacol. 22, 246, (1964)). A vizsgált vegyületeket és az eredményeket az alábbi táblázatban ismertetjük. (X XIX) általános képletű vegyület R1 R2 (R6 ) n z Dózis mg/kg %-os gátlás 7-klór-kinazolin-4-il-7-klór-kinazolin-4il-7-klór-kinazolin-4-il-Me-Me-Me-5-MeO- -CH2CO2H 5-MeO- -CH2 C0 2 Me 5-Me- -CH2 C0 2 Me 0,08 10 0,3 50 100 42 Analóg szerkezethatás összefüggésekalapján várható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított egyéb vegyületek is rendelkeznek fájdalomcsillapító hatással. 3. Lázcsillapító hatás vizsgálata A vegyületek lázcsillapító hatását a következőképpen vizsgáltuk: A kísérlethez Wistar—Alderley Park törzsbe tartozó, 180-210 g testsúlyú, egészséges patkányokat használtunk fel. Minden vizsgált állatcsoportba 4 patkány tartozott. A patkányokat állandó hőmérsékletű (25 C°-os) térben tartottuk. A kísérleti csoportba tartozó állatoknak intravénás injekció formájában 0,2 ml 10%-os B. pertussis vakcinát adunk be, és ugyanekkor orálisan beadtuk a vizsgálandó vegyületet. A kontroli-csoportba tartozó állatoknak csak vakcinát adtunk. 4 óra elteltével elektromos hőmérővel megmértük az állatok szájhőmérsékletét. E kísérletben a 12,5 mg/kg mennyiségű l-(7-klórkinazolin-4-il)-5-metoxi-2-metil-indol-3-ecetsawal kezelt állatok testhőmérsékletének növekedése a kontrollcsoportban észlelthez viszonyítva körülbelül 63% volt. Analóg szerkezethatás összefüggések alapján várható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított egyéb vegyületek is rendelkeznek lázcsillapító hatással. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nin-. csen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa 7 g N-fenfl-N-(2-amino-6-metil-pirimidin4-il)-hidrazint 25 g levulinsavban szuszpendálunk és 1 óra hosszat 100 °C hőmérsékleten melegítjük, miközben száraz hidrogén-klorid-gázt vezetünk a reakcióelegyen keresztül. Ezután az elegyet még 5 óra hosszait 100 °C hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük és 150 ml etil-acetáttal hígítjuk. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük és 150 ml éterrel mossuk. A szilárd terméket 150 ml 70 °C körüli hőmérsékleten vízben szuszpendáljuk és 0,880 fajsúlyú vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá 10 pH-érték eléréséig. Az elegyet ezután leszűrjük és még melegen megsavanyítjuk jégecet óvatos hozzáadása útján; a savat addig adjuk hozzá, míg több csapadék már nem képződik. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük az elegyet és leszűrjük. A szilárd maradékhoz 100 ml metanolt adunk, 30 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd lehűtjük és szűrjük és a szilárd terméket 300 ml metanolból kristályosítjuk. Ily módon 3,2 g l-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-2-metil-indol-3-il-ecetsavat kapunk, amely bomlás közben, 154—155 C°-on olvad. A fenti eljárás során kiindulási anyagként felhasználásra kerülő hidrazinszármazékot az alábbi módon állítjuk elő: 66 ml fenil-hidrazin, 86 g 2-amino-4-klór-6-metilpirimidin és 120 g nátrium-acetát-trihidrát elegyét 2 liter vízben 16 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután az elegyet lehűtjük és 40 súly/tf.%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 9,0 pH-értékre állítjuk. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük. 2 liter vízzel, majd 200 ml etanollal mossuk és etanolból átkristályosítjuk. Ily módon N-fenfl-N-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-hidrazint kapunk, amely 173-174 C°-on olvad. 2. példa 30 g N-fenil-N-(2,6-diklór-pirimidin-4-il)-hidrazin és 50 g levulinsav elegyét 3 óra hosszat melegítjük 100 °C hőmérsékleten, miközben hidrogén-kloridgáz áramát vezetjük a reakcióelegyen keresztül. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, 400 ml vízbe öntjük és leszűrjük. Ily módon 43 g l-(2,6-diklór-pirimidin-4-il)-2-metil-indol-3-il-ecetsavat kapunk, amely 205-207 C°-on olvad. A kiindulási anyagként felhasználásra kerülő hidrazinszármazékot az alábbi módon állítjuk elő: 50 ml 2,4,6-triklór-pirimidin és 45 ml fenil-hidrazin elegyét hozzáadjuk 100 g nátrium-acetát-trihidrát 270 ml víz és 720 ml etanol elegyével készített oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 napig állni hagyjuk, majd a kapott kristályos csapadékot szűréssel elkülönítjük, 100 ml etanollal mossuk és 60 °C hőmérsékleten megszárítjuk. Az így kapott N-fenil-N-(2,6-diklór-pirimidin-4-il)4iidrazin 114—116 50 C°-on olvad. 3. példa 2-metil l-(kinol-4-il)-indol-3-il-acetonitril és 2-metil-l-(kinol4-il)-indol-3-il-acetamid elegyét (6,4 g) 50 55 ml etanolban oldjuk, 50 ml 10 súly/tf.%-os vizes kálium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és az elegyet 15 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Az oldószereket ezután vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot 100 ml vízzel hígítjuk, a vizes 60 oldatot 3x50 ml kloroformmá mossuk, majd 2 n sósavoldattá óvatosan megsavanyítjuk 5 pH-értékig. Az elegyet leszűrjük, a szilárd terméket vízzel mossuk, majd 60 U C hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 2,7 g 2-metü-l-(kinol-4-il)-indol-3-il-ecetsavat 65 kapunk, amely 235-240 C°-on olvad. 15 20 25 30 35 40 45 9
