169711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 1-helyzetben heterociklusos csoporttal helyettesített indok-3-il-karbonsavszármazékok előállítására
169711 11 12 halogénatom - reagáltatjuk, és olyan esetekben, amikor magát az említett hidroxivegyületet alkalmazzuk kündulóanyagként, akkor a reakciót valamely savmegkötő szer jelenlétében folytatjuk le. Savmegkötő szerként nátrium- vagy kálium-hidrid, nátrium- vagy kálium-karbonát alkalmazható. A reakciót célszerűen, valamely vízmentes szerves oldószerben például acetonban, dimetil-formamidban, 1,2-dimetoxi-etánban vagy tetrahidrofuránban folytatjuk le. A kiindulási anyagként felhasználásra kerülő hidroxilszármazékokat például a megfelelő benziloxi-származékok debenzilezése útján állíthatjuk elő; ezt a debenzilezést vagy hidrogenolízissel, például hidrogénnel 10 súly%-os palládiumos aktívszén-katalizátor jelenlétében, vagy hidrogén-bromiddal jégecetben, 0-20 °C hőmérsékleten folytatjuk le. A találmány egy további változata értelmében az oly (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 egy klór- vagy brómatommal helyettesített, egyébként a fenti meghatározásnak megfelelő heterociklusos csoportot képvisel, R2 , R 3 , R , R s és (R 6 ) n jelentése a fentivel egyező, csupán azzal a megszorítással, hogy R7 nem képviselhet hidrazinocsoportot, valamint e vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói, oly módon is előállíthatók, hogy valamely oly (I) általános képletű vegyületet, amelyben az általános jelek jelentése az itt megadottal egyező, de az R1 heterociklusos csoport egy aminohelyettesítőt tartalmaz, diazotálunk, majd a diazóniumsót réz(T)-klorid vagy -bromid sósavas vagy bróm-hidrogénsavas oldatával, 10—50 °C hőmérsékleten reagáltatjuk. A diazotálási reakciót a szokásos módszerekkel, viszonylag, alacsony, például 0—5 °C hőmérsékleten folytatjuk le. Az eljárás második lépését célszerűen szobahőmérsékleten folytatjuk le. A fenti eljárás kiindulási anyagaként felhasználásra kerülő aminoszármazékok célszerűen oly módon állíthatók elő, hogy a megfelelő nitroszármazékot katalizátor jelenlétében történő hidrogénezéssel redukáljuk; katalizátorként például palládiumos aktívszén alkalmazható. Maguk az említett nitroszármazékok az e leírásban elsőnek ismertetett eljárással nyerhetők. A találmány egy további változata értelmében az oly (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1, R 2 , R 3 , R 4 és (R 6 ) n jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, Rs pedig hidroxi-metil-csoportot képvisel, valamint ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóik, oly módon is előállíthatók, hogy valamely (I) általános képletű észtert -ahol Rs alkoxi-karbonil-, aralkoxikarbonil- vagy ariloxikarbonil-csoportot képvisel — alkálifém-bórhidriddel, célszerűen nátrium-bór-hidriddel redukálunk. A reakciót valamely szerves oldószerben, mint 1-4 szénatomos alkanolban, például metanolban, 20—120 C°-on, például a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten folytatjuk le. A kiindulási anyagként felhasználásra kerülő észterek az előzőkben ismertetett eljárásokkal állíthatók elő. A találmány egy további változata értelmében az oly (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1, R 2 , R 3 , R 4 és (R 6 ) n jelentése a fentivel egyező, R5 pedig egy -CH 2 OR általános képletű csoportot és ebben R8 1—5 szénatomos alkanoilcsoportot képvisel, valamint ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói oly módon is előállíthatók, hogy valamely oly (I) általános képletű vegyületet, amelyben az általános jelek jelentése a fentivel egye-5 ző, R5 helyén azonban hidroxi-metil-csoport áll, acilezünk. Ezt az acilezési reakciót a szokásos módszerekkel folytathatjuk le, például olyan esetekben, amikor R8 helyén 2—5 szénatomos alkanoilcsoport áll, az em-10 lített hidroxüszármazékot a megfelelő savhalogeniddel vagy savanhidriddel, például ecetsavanhidriddel reagáltatjuk, adott esetben valameíy szerves oldószer jelenlétében. A reakció lefolyását melegítéssel gyorsíthatjuk illetőleg a reakciót melegítéssel teljessé tehet-15 jük. Olyan esetekben, amikor R8 helyén formücsoport áll, az acilezést például oly módon folytathatjuk le, hogy az említett hidroxüszármazékot valamely 1—3 szénatomos alkil-részt tartalmazó alkilformiáttal, például etilformiáttal reagáltatjuk, mimellett az emlí-20 tett alkilformiátot kívánt esetben feleslegben alkalmazhatjuk; a reakciót valamely sav, például kénsav vagy valamely Lewis-sav katalitikus mennyiségének a jelenlétében folytatjuk le. Mindkét esetben a formilezési reakciót is gyorsíthatjuk vagy teljessé tehetjük 25 melegítés alkalmazásával. Végül azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R1, R 2 , R 3 , R 4 és (R 6 ) n jelentése a fenti, és R s karbamoilcsoportot jelent, valamint ezek gyógyászatilag alkalmazható sóit a találmány szerint úgy állít-30 juk elő, hogy a megfelelő nitrilvegyületeket hidrolizáljuk. A találmány szerint előállított új vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sóit illetőleg gyógyszerészeti szempontból elfogad-35 ható bázisokkal képezett sóit az ismert ilyen esetekben szokásos eljárásokkal állíthatjuk elő. Az új vegyületek gyulladásgátló hatását a jól ismert farmakológiai kísérletekkel mutattuk ki, indukált. arthritis és karragennel kiváltott ödéma (patkányon) 40 gátlása alapján; a fájdalomcsillapító hatást egéren mutattuk ki a szokásos farmakológiai módszerekkel, a lázcsillapító hatást pedig patkányon, ugyancsak a szokásos, standard farmakológiai próbákkal. Az egyes vegyületek ilyen irányú hatása függ ugyan a vizsgált 45 vegyület kémiai szerkezetétől, általában azonban azt mondhatjuk, hogy a találmány szerinti új vegyületek 0,5 mg/kg és 100 mg/kg közötti adagolásban hatásosak. Sem egéren, sem patkányon nem tapasztaltunk toxikus vagy egyéb nem kívánatos mellékhatásokat a 50 fenti kísérletekben hatásosaknak mutatkozó adagok alkalmazása esetén. A találmány szerint előállított új vegyületeket emberen és melegvérű emlősállatokon, gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és lázcsökkentő szerekként, például 55 a reumatoid arthritis gyógykezelésébén általában orálisan alkalmazhatjuk, 70 kg testsúlyra számítva 25—1000 mg napi adagokban; például vizes vagy nemvizes oldat vagy szuszpenzió alakjában vagy a szokásos gyógyszerészeti adagolási egységek alak-60 jában. Ilyen adagolási egységekként például tablettákat vagy kapszulákat készíthetünk, amelyek a találmány szerinti hatóanyagot egységenként 50 mg és 250 mg közötti hatóanyag-tartalommal. Alkalmazhatjuk e vegyületeket rektálisan is, végbélkúpok alakjá-65 ban, 70 kg testsúlyra számítva 25 mg és 1000 mg 6
