169711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 1-helyzetben heterociklusos csoporttal helyettesített indok-3-il-karbonsavszármazékok előállítására
169711 9 10 perklórsavat vagy polifoszforsavat, vagy valamely Lewis-savat, mint bór-trifluorid-éterátot, valamely, a rakció szempontjából közömbös szerves oldószer, például dietil-éter, tetrahidrofurán vagy hasonlók jelenlétében, vagy pedig lavulinsavat vagy ecetsavat is adhatunk a rakcióelegyhez. A (XVI) általános képletű kiindulási anyagokat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű fenil-hidrazin-származékot — ahol (R6) n jelentése a fentivel egyező — valamely (IV) általános képletű vegyülettel - ahol R2, R 3 , R 4 és R 5 jelentése a fentivel egyező — reagáltatunk. Ezt a reakciót 0 °C és 100 °C közötti, előnyösen 25 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, valamely erre alkalmas, szerves oldószerben, például 1—4 szénatomos alkanolban, mint etanolban, vagy pedig benzolban, 1,2-dimetoxi-etánban vagy dietü-éterben folytatjuk le. Valamely sav, például ecetsav, kénsav vagy perklórsav katalitikus mennyisége is jelen lehet, a reakcióelegyben. A találmány egyik további változata értelmében az oly (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1, R 2 , R 3 , R 4 és (R 6 ) n jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, R5 pedig egy —COR7 általános képletű csoportot és ebben R 7 aminocsoportot, 1—4 szénatomos alkilamino-, anilino- vagy hidrazinocsoportot képvisel, valamint ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói oly módon is előállíthatók, hogy valamely oly (I) általános képletű karbonsavat, amelynek képletében Rs karboxilcsoportot képvisel, vagy ennek valamely 1—4 szénatomos alkilészterét savhalogenidjét vagy anhidridjét R7 H általános képletű vegyülettel reagáltatjuk — ahol R7 jelentése azonos az itt közölttel. Az ilyen amidok előállítása például az alább leírt módon folytatható le: 1. Az (I) általános képletű karbonsav valamely ilyen célokra alkalmas észterét, tehát az R5 helyén alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó vegyületet, vagy pedig az említett karbonsav halogenidjét vagy anhidridjét (beleértve a vegyes anhidrideket is) egy R7 H általános képletű vegyülettel - ahol R7 jelentése megegyezik az itt adott meghatározás szerintivel — reagáltatjuk. Ezt a reakciót valamely szerves oldószer, például dimetil-formamid, kloroform, acetonitril, tetrahidrofurán vagy 1,2-dimetoxi-etán jelenlétében folytatjuk le. Olyan esetekben, amikor Rs helyén alkoxi-karbonil-csoport áll (más esetekben azonban nem), az oldószer valamely 1—4 szénatomos alkanol is lehet. Ha savhalogenidet vagy savanhidridet alkalmazunk kiindulási anyagként akkor az oldószert előnyösen vízmentes alakban alkalmazzuk. Az eljárást 20-100 °C hőmérsékleten folytathatjuk le; ha kiindulóanyagként észtert alkalmazunk, akkor előnyösen a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten dolgozunk, az említett egyéb esetekben azonban előnyösebb szobahőmérsékleten dolgozni. 2. Valamely karbodiimiddel, például diciklohexilkarbodiimiddel reagáltatjuk a kiindulási karbonsavat, majd a kapott reakcióterméket az itt adott meghatározásnak megfelelő R7 csoportot tartalmazó R 7 H általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. Ezt az eljárást célszerűen valamely vízmentes szerves oldószerben, például dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, kloroformban, acetonitrilben vagy 1,2-dimetoxi-etánban, 20 °C és 100 °C között, előnyösen szobahőmérsékleten folytatjuk le. A találmány egy további változata értelmében az oly (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képle-5 tében R1, R 2 , R 3 , R 4 és (R 6 ) n jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, Rs pedig egy —COR7 csoportot és ebben R 7 N-l,3-diciklohexilureido-csoportot képvisel, valamint ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói oly módon állít-10 hatók elő, hogy valamely olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rs karboxilcsoportot képvisel, valamely éterben, célszerűen dimetoxietánban diciklohexil-karbodiimiddel reagáltatunk. Oldószerként erre a célra például 1,2-dimetoxi-15 etán alkalmazható; az eljárást célszerűen szobahőmérsékleten folytatjuk le. A találmány egy további változata értelmében az oly (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 valamely, a fenti meghatározásnak megfe-20 lelő, de egy vagy két 1-4 szénatomos alkoxi-helyettesítőt tartalmazó heterociklusos csoportot képvisel, R2 , R 3 , R 4 és (R 6 ) n jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, Rs pedig karboxilcsoportot képvisel, valamint ezek gyógyszerészeti szempontból 25 elfogadható sóit oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely oly (I) általános képletű vegyületet, amelyben az általános jelek jelentése, az itt adott meghatározásnak megfelelő az R1 heterociklusos csoport azonban egy vagy két reakcióképes halogén-helyette-30 sítőt tartalmaz, valamely 1—4 szénatomos alkanol alkálifém-származékával reagáltatunk. A „reakcióképes halogén-helyettesítő" alatt olyan halogénatom-helyettesítőt értünk, amely kémiai természete, továbbá az R1 heterociklusos csoportban 35 elfoglalt helyzete, valamint magának az említett heterociklusos csoportnak a kémiai természete folytán eléggé reakcióképes ahhoz, hogy a szokásos nukleofil helyettesítési reakcióban részt vegyen. Az ilyen reakcióképes halogén-helyettesítők példáiként a 40 2,6-diklór-pirimid-4-il-csoport klór-helyettesítőit említhetjük. Ezt a reakciót valamely szerves oldószerben folytatjuk le; oldószerként a reakcióban részt vevő alkálifém-alkoxidnak megfelelő alkanolt alkalmazhatjuk előnyösen. A reakciót célszerűen 60—120 °C, 45 például a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten folytatjuk le. A találmány egyik további változata értelmében az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R',R2jR 3 , R 4 és R s jelentése megegye-50 zik a fenti meghatározás szerintivel, (R6 ) n pedig 1—5 szénatomos alkoxicsoportot és adott esetben emellett további helyettesítőként 1—5 szénatomos alkilcsoportot, 1-4 szénatomos alkil-részeket tartalmazó dialkilamino-csoportot vagy halogénatomot képvisel, vala-55 mint e vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói oly módon is előállíthatók, hogy a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületek, amelynek képletében (R6) n hidroxilcsoportot képvisel, adott esetben további helyettesítőként az itt 60 említett egyéb helyettesítők valamelyikével együtt, vagy egy ilyen vegyület alkálifém-származékát (ahol az alkálifématom az említett hidroxilcsoport hidrogénatomjának a helyén szerepel) valamely R12 X általános képletű vegyülettel — ahol R12 1—5 szén-65 atomos alkücsoportot képvisel, X jelentése pedig 5
