169711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 1-helyzetben heterociklusos csoporttal helyettesített indok-3-il-karbonsavszármazékok előállítására
i 169711 7 8 alkalmas általános módszerrel lefolytathatjuk, például az alább ismertetendő módszerekkél dolgozhatunk: 1. Az említett kafbonsavat a megfelelő alkohollal — amely adott esetben feleslegben lehet — reagáltatjuk valamely sav, például Lewis-féle sav, mint bór-trifluorid-éterát vagy kénsav jelenlétében (haR1 helyén kinazolinil- vagy cinnolinjl-csoport áll, akkor a kénsav nem alkalmas e célra). Ezt a reakciót célszerűen 40 °C és 120 °C közötti, például a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten folytatjuk le. 2. Valamely savhalogenidét, például savkloridot, vagy valamely savanhidridet (beleértve a vegyes savanhidrideket is) a megfelelő alkohollal reagáltatunk. A reakciót az alkohol feleslegének és/vagy valamely szerves oldószernek a jelenlétében folytathatjuk le; szerves oldószerként például kloroform, dimetfl-formamid, acetonitril, tetrahidrofurán vagy 1,2-dimetoximetán alkalmazható; az alkoholt és az említett oldószert is előnyösen vízmentes alakban alkalmazzuk. A reakciót célszerűen 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, például a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten folytatjuk le. 3. Az említett karbonsavat valamely karbodiimiddel, például diciklohexil-karbodiimiddel és azután, a reakciótermék elkülönítése nélkül a kívánt alkohollal reagáltatjuk. Ezt a reakciót valamely szerves oldószer, például kloroform, 1,2-dimetoxi-etán-, dimetil-formamid, acetonitril vagy tetrahidrofurán jelenlétében folytatjuk le; az oldószert célszerűen vízmentes alakban alkalmazzuk. Célszerűen 20 °C és 100 °C közötti, előnyösen a szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten dolgozunk. 4. A karbonsav valamely fémsóját, például nátriumsóját egy R7 X általános képletű vegyülettel — ahol R7 1—5 szénatomos alkilcsoportot, benzilcsoportot, 1—4 szénatomos alkil-részeket tartalmazó dialkil-amino-alkilcsoportot vagy 3-6 szénatomos cikloalkil-részt tartalmazó cikloalkil-metilcsoportot, X pedig halogén-, például klór-, bróm- vagy jódatomot, toluolszulfoniloxi- vagy metánszulfoniloxi-csoportot képvisel — reagáltatjuk; ez utóbbi vegyületet adott esetben feleslegesben alkalmazhatjuk. A reakciót valamely szerves oldószer, például dimetil-formamid, 1,2-dimetoxi-etán, acetonitril vagy tetrahidrofurán jelenlétében folytatjuk le; az oldószert előnyösen vízmentes alakban alkalmazzuk. A reakciót célszerűen 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, például szobahőmérsékleten folytatjuk le. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 olyan kinazolinil- vagy benzoxazolü-csöportot képvisel, amely az indol-gyűrűrendszer nitrogénatomjához egy a saját gyűrűbeli nitrogénatomjával konjugált helyzetű szénatomján keresztül kapcsolódik és amely a fentebb említett módon adott esetben helyettesítve lehet, R5 egy -COR 7 általános képletű csoportot és ebben R7 1—5 szénatomos alkoxicsoportöt, henzil-oxi-csoportot, fenoxicsopórtot, 1-4 szénatomos alkil-íészeket tartalmazó dialkilamino-alkoxicsoportot vagy 3—6 szénatomos cikloalkil-részt tartalmazó ciklöalkil-metoxicsoportot kép^ visel, R2 , R 3 , R 4 és (R*) n jelentése pedig megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, vagy ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóit a találmány szerinti eljárás egy további változata értelmében oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XV) általános képletű vegyületet - ahol R 2, R 3 , R 4 , Rs és (R 6 ) n jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — valamely R1 —Hal általános képletű heterociklusos halogénvegyülettel - ahol R1 jelentése 5 az itt megadottal egyező, Hal pedig halogénatomot képvisel — reagáltatunk erős bázis, célszerűen nátriumhidrid vagy káliumhidrid jelenlétében. A reakciót célszerűen valamely, a reakció szempontjából közömbös vízmentes oldószerben, például 10 dimetilformamidban vagy hexametilén-foszforsav-triamidban folytatjuk le, 20-50 °C körüli hőmérsékleten. A (XV) általános képletű kiindulási vegyületek az ilyen szerkezetű vegyületek esetében szokásos 15 módszerekkel állíthatók elő, például oly módon, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet egy erre alkalmas (II) általános képletű vegyülettel — e képletekben az általános jelek jelentése megegyezik a (XV) általános képlet esetében adott meghatározás szerinti-20 vei — reagáltatunk. A találmány egy további változata értelmében az oly (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 kinazolinil-csoportot képvisel, amely az indol-gyűrűrendszer nitrogénatomjához valamely, a 25 saját gyűrűbeli nitrogénatomjához konjugált helyzetű gyűrűbeli szénatomján keresztül kapcsolódik és amely a fentebb említett módon helyettesítve lehet, R5 egy -COR7 általános képletű csoportot és ebben R 7 1-5 szénatomos alkoxicsoportöt, benzil-oxi-, fenoxi-, 1—4 30 szénatomos alkil-részeket tartalmazó dialkil-aminoalkoxi- vagy 3-6 szénatomos cikloalkil-részt tartalmazó ciklöalkil-metoxicsoportot jelent, és R2 , R 3 , R4 és (R 6 ) n a fentebbi meghatározásnak megfelelő helyettesítőket képvisel, valamint e vegyületek 35 gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóit oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XVI) általános képletű vegyületet - ahol R2,R 3 ,R 4 ,R S és (R 6 ) n jelentése megegyezik az itt adott meghatározás szerintivel - egy R*-Y általános képletű vegyülettel — 40 ahol R1 jelentése az itt megadottal egyező, Y pedig klór-, bróm- vagy jódatomot képvisel — reagáltatunk, majd az így kapott (XVII) általános képletű vegyületet - ahol R1, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 és(R 6 ) n jelentése a fentivel egyező — gyűrűzárási reakciónak vetjük alá, 45 és így az általános jelek itt adott meghatározásának megfelelő (I) általános képletű terméket kapunk. A fenti eljárást célszerűen valamely vízmentes, a reakció szempontjából közömbös, magasabb, például 50 °C és 200 °C közötti forráspontú oldószerben, 50 mint 1,2-dimetoxi-etanban, dietilénglikol-dimetiléterben, dioxánban, difeniléterben vagy dimetü-formamidban folytatjuk le. Az eljárás első lépésében célszerűen 20-100 °C, előnyösebben 60-80 °C hőmérsékleten dolgozunk. A gyűrűzárási reakciót oly 55 módon folytatjuk le, hogy az említett (XVII) általános képletű vegyületet 40—150 °C körüli, például a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten, előnyösen savas körülmények között melegítjük. Savként erre a célra például valamely H-Hal általános 60 képletű halogén-hidrogénsavat (ahol Hal jelentése a fentivel egyező) alkalmazunk, amely az eljárás első lépésének, a (XVI) általános képletű vegyület (XVII) általános képletű vegyületté való átalakításának az egyik reakcióterméke. Alkalmazhatunk valamely más, 65 viszonylag erős savat is, például sósavat, kénsavat, 4
